[发明专利]使用先天淋巴样细胞抑制小胶质细胞激活

说明书

本发明描述了使用ILC2减少小胶质细胞激活或降低血脑屏障(BBB)通透性的组合物和方法。还描述了使用增加激活的ILC2的数量以减少小胶质细胞激活或降低BBB通透性的药剂的方法和组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年7月16日提交的美国临时专利申请62/698545号的优先权，该申请的公开内容全文以引用方式并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及抑制小胶质细胞激活的方法和组合物。具体地讲，本发明涉及通过施用II型先天淋巴样细胞或增加II型先天淋巴样细胞的数量或活性的药剂来抑制小胶质细胞激活或血脑屏障破坏的组合物和方法。

背景技术

顾名思义，先天淋巴样细胞(ILC)显示出先天性免疫和适应性免疫的特征。虽然ILC由共同的淋巴样前体产生并分化成类似于T辅助细胞的亚群，但是ILC不经历构成适应性免疫的受体多样性象征的基础的体细胞重组。因此，与常规T细胞不同，ILC2不是抗原特异性的，并且它们也缺乏鉴定其他淋巴细胞(包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞)的特异性谱系标记。基于ILC产生的细胞因子和调控ILC发育和功能的转录因子，ILC可分为三种类型(ILC1、ILC2、ILC3)(Spits等人,2013,Nat Rev Immunol.13(2):145-9)。

ILC2主要产生2型细胞因子，诸如白介素4(IL-4)、IL-5、IL-9和IL-13。作为先天细胞，它们主要响应于警报素(alarmin)—内源性损伤相关分子模式(DAMP)，诸如IL-25和IL-33(Neill等人,2010,Nature 464(7293):1367–1370)。激活的ILC2的亚群还可产生IL-10，这是一种抗炎性细胞因子(Seehus等人,2017,Nat Commun.12月1日；8(1):1900)。这一证据表明ILC2在免疫应答中具有不同的作用。小鼠哮喘模型已显示ILC2有助于嗜酸性炎症和高反应性，并且人类研究已揭示患有哮喘、变应性鼻炎、嗜酸性食管炎和特应性皮炎的患者中ILC2计数的增加(Doherty等人,J Allergy Clin Immunol.2017；139(5):1465–1467)。

ILC2是组织驻留的，并且最初显示被富集在粘膜、屏障和脂肪组织中。然而，最近才出乎意料地在外周和中枢神经系统(CNS、PNS)环境中检测到ILC2(Gadani等人,2017,JExp Med.214(2):285-296)。在CNS中，已经仅在病理学上检查了ILC，其中显示ILC2在脊髓损伤后作出应答，并且ILC3被揭示为脑膜的正常驻留者并且在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中表现出疾病诱导的积聚和激活(Hatfield和Brown,2015,Cell Immunol.297(2):69-79)。

CNS中的炎症据信在多种神经退行性疾病(包括例如帕金森病、阿尔茨海默病、朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、亨廷顿病和HIV痴呆)中在导致神经元细胞死亡的途径中起着重要作用。炎症应答由激活的小胶质细胞介导，小胶质细胞是CNS的驻留免疫细胞，其通常对神经元损伤作出应答并通过吞噬作用去除受损的细胞。

神经炎症应答可有益于或有害于运动神经元存活。激活的小胶质细胞可释放神经毒性分子，诸如促炎性细胞因子(例如，肿瘤坏死因子α，TNFα)、一氧化氮和过氧化物(Chao等人,1992,J Immunol.149(8):2736-41)。这些神经毒性分子可损伤或杀死神经元，这可先于或加剧某些神经疾病。在许多研究中，已发现激活的小胶质细胞是脑病理学的标志。

影响CNS的许多疾病和生理学应激物也改变血脑屏障(BBB)的功能完整性。它们影响屏障选择性地限制物质从血液到脑的通道的能力。BBB破坏可导致疾病诸如抑郁症、焦虑症、脑雾和自身免疫性脑问题。