[发明专利]香叶木苷或类黄酮级分的咀嚼片形式的药物组合物

说明书

本发明公开了含有高剂量的微粉化的香叶木苷的咀嚼片形式的药物组合物。所述药物组合物包含占药物组合物总重量20％至80％的微粉化的香叶木苷。公开的药物组合物用于治疗静脉功能不全和痔发作。

本发明涉及含有高剂量的微粉化的香叶木苷(diosmine)的咀嚼片形式的药物组合物。

本发明还涉及含有高剂量的微粉化的纯化的类黄酮级分(MPFF)的咀嚼片形式的药物组合物。

类黄酮级分来自芸香科(rutacées)提取物。本发明中使用的微粉化的纯化的类黄酮级分同时含有87％至93％的香叶木苷和其它类黄酮。这些其它类黄酮的量为约10％，包含2.5％至5.0％的橙皮苷、0.9％至2.8％的异野漆树苷、0.9％至2.8％的里哪苷和小于1％的香叶木苷元。

将本发明的香叶木苷和类黄酮级分微粉化。活性成分的微粉化显著增加其生物利用度。类黄酮，包括香叶木苷的微粉化对于增强这些物质的消化吸收特别有价值，这些物质难溶于水，因此不易被消化粘膜吸收。因此，优选开发包含微粉化的香叶木苷或微粉化类黄酮级分的盖仑制剂形式，以改善生物利用度。

此外，本发明的类黄酮级分以1000mg至3000mg范围的日剂量施用，以治疗下肢慢性静脉功能不全的症状。由于在类黄酮级分和香叶木苷的主要治疗适应证的治疗中日剂量的增加，这些活性成分每次施用时必须以高剂量给药。此外，基于类黄酮级分的治疗是长期治疗，其必须易于服用以鼓励患者部分顺应该治疗。因此，优选开发老年人容易服用并且对于出门食用的患者无需加水的盖仑制剂。

根据本发明从芸香科中提取的类黄酮级分的治疗用途已经在专利说明书EP 0711 560中描述。该专利说明书描述了含有1000mg高剂量类黄酮级分的泡腾颗粒组合物。泡腾颗粒在食用前分散于水中。

含有香叶木苷的咀嚼片、可吮吸片或用于咀嚼的片剂的药物形式已经在国际专利申请WO 2004/032942中描述。根据申请WO 2004/032842的药物形式不包含高剂量的香叶木苷，并且没有使用微粉化形式的活性成分。

因此，本发明涉及含有高剂量的微粉化的香叶木苷或微粉化的纯化的类黄酮级分(MPFF)的咀嚼片形式的药物组合物。

本发明的咀嚼片的药物组合物必须具有特别的功能性质，以解决与含有高剂量的微粉化的活性成分的咀嚼片相关的技术难题。

实际上，药物组合物必须是充分可压的，同时避免裂开和易碎的现象。非常高比例的活性成分和小比例的赋形剂(以便不增加咀嚼片的最终质量)对咀嚼片的所需机械性能具有负面影响。

此外，微粉化活性成分粉末的作用是降低所述粉末的流动性，因为颗粒之间的力增加。颗粒的尺寸是粉末的倾倒性的重要因素，其同样可受颗粒的形状和/或湿度的影响。

本发明提供了有高剂量的微粉化的纯化的类黄酮级分的咀嚼片形式的药物组合物，所述类黄酮级分包含香叶木苷、橙皮苷、异野漆树苷、里哪苷和香叶木苷元。

根据本发明，法语术语“compriméàcroquer”理解为是指英语中称为术语“咀嚼片(chewable tablet)”的药物形式。“咀嚼”片或“用于咀嚼”的片剂在此表示等同的药物形式。

咀嚼的药物形式被患者很好地接受，并且改善了他们的依从性，尽管这些咀嚼形式是单位质量至少为3000mg的大片剂。

在本发明的药物组合物中将香叶木苷和类黄酮级分微粉化。微粉化是可以减小粉末颗粒尺寸的方法。活性成分例如香叶木苷或类黄酮级分的微粉化可以通过不同的微粉化系统进行。这些微粉化系统可以是研磨机、空气喷射磨或珠磨微粉化器，其中空气喷射的压力或粉末的供应速率根据微粉化活性成分的预期颗粒尺寸而不同。

颗粒尺寸是粉状材料例如粉末的特别重要的特性。如果颗粒具有不规则形状，则根据其直径或等效球体的直径来表征颗粒的尺寸。通过激光衍射粒度仪测定的颗粒尺寸允许表征颗粒尺寸分布或粒度测量d₅₀、d₉₀(颗粒的尺寸分布)。