[发明专利]包含7β-羟基胆甾醇和脂质媒介物的组合物及其在治疗肿瘤病理学状况中的用途

说明书

本发明涉及包含7β‑羟基胆甾醇衍生物和脂质媒介物、特别是植物油的组合物及其在治疗肿瘤性病理学状况例如多形性成胶质细胞瘤中的用途。所述组合物可以通过口服途径施用。

本发明涉及包含7β-羟基胆甾醇衍生物和脂质媒介物的组合物、其制备方法及其在治疗肿瘤病理学状况(pathologies)、特别是多形性成胶质细胞瘤中的用途。

所述脂质媒介物可以包含油或油的混合物，有利地为植物油或植物油的混合物。

特别地，本发明涉及包含7β-羟基胆甾醇衍生物和脂质媒介物的组合物，所述脂质媒介物不包括由一个或多个脂质层形成的囊泡组成的脂质媒介物，例如脂质体或胶束类型的囊泡。

有利地，所述组合物为液体形式，并且可以通过口服途径施用。

特别地，所述7β-羟基胆甾醇衍生物在所述脂质媒介物中的溶液中。

在本说明书中，“7beta-羟基胆甾醇”或“7β-羟基胆甾醇”可以等同使用。

多形性成胶质细胞瘤(GBM)或IV级星形细胞瘤是脑肿瘤，其特征主要在于神经胶质细胞(包括星形胶质细胞)转化为癌细胞。

尽管在肿瘤学领域中实质的科学和治疗的进展，例如在免疫疗法和纳米技术领域中，GBM仍然是难以治愈的癌症。最多，当患者的中位数生命能够延长至多十五个月，研究者和医生已经很满足了。

GBM治疗带来的主要问题在于：(a)干细胞引起的复发。实际上，当现有疗法成功根除全部或部分肿瘤时，干细胞通常是导致肿瘤复发的原因；(b)化疗中使用的分子不容易穿过血-肿瘤屏障(BTB)，且由此少量抗GBM剂到达肿瘤部位。为了避免BTB引起的问题，使用植入GBM肿瘤中的微型泵储库或支持物不会显著改善化疗的疗效。目前正在动物中研究用超声照射大脑以使BTB灵活地对化疗的功效的影响。

在化疗中，主要治疗方法之一在于联合疗法，其由施用(抑制VEGF与其受体结合)和(拓扑异构酶I抑制剂)组成。目前，PVC类型的三联疗法(丙卡巴嗪，DNA烷化剂；长春新碱，抑制微管聚合；CCNU，非特异性烷化剂)备受争议。鸟嘌呤的烷化剂替莫唑胺与放疗组合显示对具有超高甲基化DNA的患者的中位生存期延长了2到3个月(Stupp方案)。使用肿瘤治疗场(TTF)方法作为Stupp方案的补充的临床试验正在进行中。测试西仑吉肽(cilengitide)(抑制某些整联蛋白受体)和他仑帕奈(talampanel)(阻断AMPA型的谷氨酸通道)的临床试验(III期)正在进行中。

此外，对GBM以外的癌症显示出功效的化疗也无法改善具有GBM的患者的中位生存期。例如，可以提及博来霉素(为霍奇金淋巴瘤施用)，马来酸阿法替尼和顺铂(为非小细胞肺癌施用)和环磷酰胺(为乳腺癌施用)。

申请WO2013/168096描述了7β-羟基胆甾醇衍生物家族，其对体外人体癌细胞(包括GBM)显示出抗肿瘤功效，特别是以脂质体形式或乙醇溶液的形式。特别地，该申请实施例6中制备的化合物(称作“本申请实施例中的化合物BIM2b”)已经在体外显示出对人GBM品系、U87-MG品系(U87的活性)。

因此，需要一种制剂，该制剂可以使所述7β-羟基胆甾醇衍生物、即具有治疗活性的分子穿过血-肿瘤屏障(BTB)的障碍，以便特别地达到位于大脑中的肿瘤，同时包含足量的这种治疗分子。

还寻求一种制剂，其考虑到患者的健康状况不稳定，优选地易于通过口服途径施用，并且在可能长达数周乃至数月的治疗时间内不引起毒性作用。

甾族化合物，例如甾体激素、盐皮质激素和糖皮质激素缺乏形成胆甾醇和氧化甾醇(oxysterol)家族组成部分的侧链。此外，在某些甾族化合物中，存在酮官能团与醇官能团和芳环结合，而胆甾醇和最常见的氧化甾醇则不是这种情况。

因此，由于以下原因，甾族化合物通常比胆甾醇和7β-羟基胆甾醇衍生物、特别是下文的式(I)的化合物更易溶于油中：