[发明专利]对由辐射暴露引起的损伤的治疗和预防

说明书

本发明涉及通过给药反胶束体系对辐射损伤的治疗和/或预防。

技术领域

本发明涉及通过给药反胶束体系(reverse micelle system)对由辐射暴露引起的损伤的治疗和/或预防。

背景技术

在开发安全有效的用于辐射损伤的辐射防护措施方面已经取得了重大进展。然而，美国食品与药品管理局(FDA)仅批准了几种在非临床环境(例如，脏弹、大规模核事故)中用于人体使用的药物。例如，氨磷汀尚未被FDA批准作为辐射防护剂用于治疗急性放射综合征(ARS)，但仅用于经历放射治疗或化学治疗患者的有限临床用途。此外，氨磷汀仅在静脉内(i.v.)或皮下(s.c.)给药时是有效的，并且具有短期有效性窗口(short-time window of effectiveness)，因此不适合于大规模伤亡情况。

FDA已将两种粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(和)作为辐射缓解剂(radiomitigator)用于治疗ARS造血亚综合征(H-ARS)。但是这些重组药物具有限制，例如需要注射、需要多剂量以及需要监测副作用。

FDA对作为用于预防或治疗ARS的辐射防护的数种药物进行了不同阶段的评估，但到目前为止还没有一种具有最佳辐射防护药物所必需的所有性质，如低毒性、宽保护窗口、在极端条件下的稳定性、易于处理和给药。

超氧化物歧化酶(SOD)是催化超氧化物阴离子歧化为氧和过氧化氢的酶，并且已知它们参与抗氧化防御机制(Huang,2012)。由于锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)半衰期短、分子量大、且不能自由穿过细胞膜，其临床应用受到限制，因此开发了其他策略，如SOD模拟物(Miriyala,2012)。例如，AEOL10150是一种由Aeolus Pharmaceuticals开发的金属卟啉Mn-SOD模拟物，在多次注射后减轻了急性放射性肺损伤(Macvittie,2017)。

Greenberger及其同事研究了一种基于SOD的基因治疗策略。研究结果表明，在电离辐射暴露前将脂质体中的Mn-SOD-质粒向啮齿动物静脉内给药对保护正常组织具有潜在的效力(Epperly,2008年)。在另一项研究中，结果显示每日给予富含微量营养素复合维生素和微量元素(包括锰)、抗氧化剂和化学预防剂以及任选存在的脂肪酸混合物的混合物的饮食不会显著改善存活率直至三十天，但是在电离辐射的急性作用下存活的动物中，该饮食可改善辐射暴露引发的寿命缩短(Epperly,2011和US2014/0023701)。

Murata及其同事的研究表明，腹膜内给药的氯化锰并不能保护皮肤或隐窝细胞(crypt cell)免受急性放射损伤(Murata,1995)。

锰由于其口服生物利用度差和毒性而不容易给药，毒性包括进行性神经变性损伤，其伴随有与帕金森病中见到的类似的运动功能障碍综合征(motor dysfunctionsyndrome)(Williams,2012)。

本领域已知几种反胶束体系。这些体系需要特定的组分和/或涉及除治疗和/或预防辐射损伤之外的用途。例如，美国专利第9,592,218号公开了一种包含至少一种金属离子、甾醇、酰基甘油、卵磷脂、醇和水的反胶束体系，以及用于治疗或改善各种疾病或病症的症状的方法，但其没有公开辐射损伤的治疗和/或预防。

美国专利9,452,136号公开了一种包含至少一种核酸、甾醇、酰基甘油、磷脂或鞘脂、乙醇和水的反胶束体系，以及用于治疗或改善各种疾病或病症的症状的方法。

美国专利2017/0035909号公开了一种包含至少一种螯合剂(chelating agent)或多价螯合剂(sequestering agent)、酰基甘油、卵磷脂、醇和水的反胶束体系，以及与至少一种放射性核素或金属的累积和/或过载有关的一种疾病的方法。