[发明专利]治疗肢带型肌营养不良2A型的重组腺相关病毒产品和方法

说明书

本发明提供了用于治疗肢带型肌营养不良2A型的产品和方法。在所述方法中，重组腺相关病毒递送编码具有钙蛋白酶3活性的蛋白质的DNA。

本申请要求2018年6月29日提交的美国临时专利申请号62/691,934和2019年6月21日提交的美国临时专利申请号62/865,081的优先权，每个专利申请以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本文提供了用于治疗肢带型肌营养不良2A型的产品和方法。在这些方法中，重组腺相关病毒递送编码具有钙蛋白酶3(CAPN3)活性的蛋白质的DNA。

序列表以引用的方式并入

作为公开的单独部分，本申请含有计算机可读形式的序列表(文件名：52684P2_SeqListing.txt；23,755字节–ASCII文本文件，创建于2019年6月26日)，所述序列表以引用的方式整体并入本文。

背景技术

肌营养不良(MD)是一组遗传性疾病。该组的特征在于控制运动的骨骼肌进行性无力和退化。一些形式的MD发生在婴儿期或儿童期，而另一些则可能直到中年或更晚时期才出现。所述障碍在肌无力的分布和程度(一些形式的MD还会影响心肌)、发病年龄、进展速率和遗传方式方面有所不同。

一组MD是MD的肢带组(LGMD)。LGMD是一种罕见的病症，并且它们在发病年龄、肌无力的区域、心脏和呼吸器官受累、进展速率和严重性方面在不同人群中的表现不同。LGMD可以开始于儿童期、青春期、成年早期甚至更晚。两个性别受影响情况相等。LGMD导致肩膀和骨盆带无力，有时在大腿上部和手臂附近的肌肉也会随着时间而虚弱。腿部无力通常在手臂无力之前出现。面部肌肉通常不受影响。随着病症进展，人们可能具有行走问题并随着时间的推移可能需要使用轮椅。肩膀和手臂肌肉的受累可能导致难以举起手臂超过头顶和难以举起物体。在一些类型的LGMD中，心脏和呼吸肌可能受累。

存在至少十九种形式的LGMD，并且这些形式根据其相关的遗传缺陷进行分类。

LGMD的专门测试现在可通过国家诊断方案(国家委任小组(NCG))获得。

钙蛋白酶3基因(CAPN3)的突变导致全世界最常见的肢带型肌营养不良症之一LGMD2A。目前，尚无这种遗传疾病的治疗方法。先前的研究已经证明了CAPN3基因转移以纠正CAPN3缺陷小鼠的病理体征的潜力。然而，由结蛋白启动子驱动的CAPN3的表达导致心脏毒性[Bartoli等人,Mol.Ther.,13:250-259(2006)]。在后续研究中，研究了所述基因的骨骼肌表达[Roudaut等人,Circulation,128:1094-1104(2013)]。