[发明专利]修饰结合分子以最小化预先存在的相互作用

说明书

本公开涉及修饰结合分子以最小化预先存在的结合相互作用，包含使结合分子工程化以最小化或缓解样品基质中的由药物非特异性结合相互作用引起的背景反应性。

相关申请

本申请要求于2018年7月10日提交的美国临时申请第62/695,988号的优先权和权益，所述美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。

序列表

本申请含有已经以ASCII格式经由EFS-Web递交的序列表并且所述序列表据此通过引用整体并入。创建于2019年7月8日的所述ASCII副本被命名为“REGE-004_SeqList.txt”并且大小为32,813字节。

技术领域

本公开涉及修饰结合分子以最小化预先存在的结合相互作用，包含使结合分子工程化以最小化或缓解样品基质中的由药物非特异性结合相互作用引起的背景反应性。

背景技术

生物疗法是用于消除、补充或替代受试者的免疫系统元素以治疗疾病的宝贵工具。外来生物材料具有诱导正在治疗的受试者产生免疫应答的潜力。此免疫应答可以由生物治疗剂的施用引发。然而，受试者的血清蛋白的元素可能在引入生物制剂之前产生信号，从而会在抗药物抗体(ADA)测定中进行测试时创建高背景或噪声水平。

在生物治疗剂的开发和监测期间采用的标准测定是抗药物抗体(ADA)测定。此测定用于检测受试者的免疫系统是否已经产生了针对所施用的生物制剂的抗体。为了进行有效的测定，信噪比必须使得可以获得和分析具有意义的数据。在某些受试者中，即使不施用任何生物制剂，也已经存在高背景(噪声)，使得由于背景信号而混淆了对真正因治疗而出现的ADA的检测，并且减弱了有效的ADA测定。

本发明的组合物和方法提供了降低或消除在一些ADA测定中观察到的存在于一些人类血清或血浆样品中的药物非特异性、预先存在的背景反应性的途径。还应当理解，此药物非特异性结合可能会或可能不会干扰治疗剂的活性或保持在循环中的能力。

发明内容

本公开涉及结合分子，所述结合分子被工程化以缓解受试者样品在同一施用之前或之后的药物非特异性预先存在的背景反应性。本发明涉及修饰结合分子以最小化预先存在的结合相互作用，包含使结合分子工程化以最小化或缓解样品基质中的由药物非特异性结合相互作用引起的背景反应性。

本公开进一步提供了对一个或多个特定靶标具有特异性的结合分子。一方面，本公开涉及对IL4Rα(白介素4α)或IL13R(白介素13)具有特异性的结合分子。另一方面，本公开提供了针对IgG4抗体或其片段的结合分子。如本文所理解的结合分子是与特定靶标特异性相互作用的分子。此类结合分子的实例包含但不限于抗体(包含单克隆抗体)和其片段、工程化抗体、融合蛋白和本领域技术人员熟知的其它相似的抗原结合分子。一方面，所述靶标是IL4Rα。另一方面，本发明公开了一种非天然存在的结合分子，所述结合分子包括C端重链序列LSPG(SEQ ID NO:21)或其抗原结合部分，所述结合分子被工程化以最小化或缓解样品基质中的由药物非特异性结合相互作用引起的背景反应性。

本公开提供了一种非天然存在的结合分子，所述结合分子包括C端重链序列SEQID NO:21或其抗原结合部分，其中所述结合分子缓解了与预先存在的血清蛋白的相互作用，并且因此在ADA分析期间降低了高背景信号。

在本发明的某些实施例中，所述结合分子包括选自由SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8组成的组的CH结构域序列或其抗原结合部分。在某些实施例中，所述结合分子包括选自由SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8组成的组的CH结构域序列或其抗原结合部分。在某些实施例中，所述结合分子包括CH结构域，所述CH结构域包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列。