[发明专利]丙二酸的双酰胺衍生物用于在人和动物中治疗变应性疾病和其他疾病的用途

说明书

本发明涉及通过使用化合物N，N’‑双(2‑(1H‑咪唑‑5‑基)乙基)丙二酰胺(I)来治疗与组胺受体的活性相关的疾病，特别是治疗变应性疾病，优选治疗常年性和持续性变应性鼻炎、瘙痒以及一系列与3型和/或4型组胺受体的活性相关的其他疾病。所述化合物及其可药用盐、水合物和溶剂合物是3型和/或4型组胺受体的拮抗剂。本发明还涉及包含治疗有效量的化合物I的药物组合物。

技术领域

本发明涉及有机化合物化学、药理学和医学，并且涉及使用有效抑制3型(H3)和4型(H4)组胺受体的活性的化合物来治疗与组胺受体过度激活相关的疾病，特别是治疗常年性和持续性变应性鼻炎，3型(H3)和4型(H4)组胺受体特别地参与血管舒张、水肿和鼻腔中炎症的过程、以及疼痛症状。

背景技术

组胺受体表示一类G蛋白偶联受体，其结合组胺作为其主要的内源性配体。组胺受体参与许多与多种病理学病症的发生相关的生理过程。特别地，组胺H1或H2受体拮抗剂被广泛用于治疗变应性病症和胃肠病症(Br J Pharmacol.2009 May；157(1)：24-33)。

于1983年在人脑和许多实验动物中首次鉴定了3型组胺受体(Nature 1983；302(5911)：832-837)。3型组胺受体在对于认知(大脑皮层和海马)和昼夜节律调节(下丘脑)至关重要的脑区域中表达(Expert Opin.Investig.Drugs 2004；13(10)：1237-1248)。组胺是一种高度强效的H3受体激动剂。在脑中H3激动剂诱导的H3受体激活调节以下的释放和合成：组胺和在调节注意力、冲动性和食物摄入中发挥作用的许多其他神经递质。这就是为什么目前包括认知障碍和睡眠障碍在内的数个治疗领域中正在研究H3受体拮抗剂(ExpertOpin.Investig.Drugs 2007；16(7)：967-985)的原因。因此，中枢神经系统的H3受体对于科学研究和制药工业二者均是有吸引力的药物靶标(Biochem.Pharmacol.2007；73(8)：1084-1096，Biochem.Pharmacol.2006；71(8)：1103-1113)。然而，应注意的是，暴露于脑中的H3受体可导致许多不期望的副作用，例如抑郁、睡眠紊乱等的发生。

后来发现，组胺第三受体也在外周组织中表达，并且位于人鼻黏膜的上皮和神经上(Mol.Pharmacol.1999；55(6)：1101-1107)。该发现使得可将外周3型组胺受体视为用于治疗某些变应性病症并且特别是变应性鼻炎的一个有前景的靶标。鼻腔中的变态反应引发肥大细胞脱颗粒和组胺释放，其进而作用于突触后H1受体，引起H1介子外渗、血管舒张和黏液分泌。另外，组胺通过激活位于节后交感神经元上的突触前H3受体而引起血管舒张，这导致去甲肾上腺素释放降低、血管通透性提高、水肿和疼痛症状的发生。另外，位于伤害感受性感觉神经上的H3受体的激活诱导P物质的释放，其进而导致鼻漏和鼻充血(Am.Rev.Respir.Dis.1991；144：630-5；J.Pharmacol.Sci.2008；108：206-11)。

虽然外周组织中3型组胺受体的表达限于鼻黏膜的上皮和神经末梢，但4型组胺受体在免疫系统细胞的表面上广泛表达(Br.J.Pharmacol.2009May；157(1)：24-33)。4型组胺受体的激活调节嗜酸性粒细胞的迁移(Br.J.Pharmacol.2004 May；142(1)：161-71；Cytometry A.2008；73：299-304)和肥大细胞的选择性募集(J Invest Dermatol.2004Jul；123(1)：116-23；J.Pharmacol.Exp.Ther.2004；309：404-413)，从而导致组胺介导的免疫应答扩大，并最终导致慢性炎症。