[发明专利]用于治疗癌症的方法和药物组合物

说明书

本发明涉及用于治疗有需要的受试者的癌症的方法和药物组合物。发明人认为，由于在癌细胞内的5'‑磷酸吡哆醛(PLP)利用度差而导致的丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT)的低活性，将导致暴露于5‑氟尿嘧啶(FUra)以及暴露于与N5‑甲酰基四氢蝶酰谷氨酸(5‑HCO‑H₄PteGlu；亚叶酸)组合的FUra的癌细胞中的不充分的生长抑制。体外生长的癌细胞系暴露于作为单剂的FUra，和与高浓度PLP组合的含亚叶酸的FUra。发明人证明了亚叶酸和PLP组合在HT29、HCT116和L1210癌细胞中对FUra细胞毒性的协同和加和的相互作用。肠胃外施予高剂量吡哆胺或吡哆醇的鼠研究表明，细胞内PLP的水平升高至接近或高于报道的辅因子与SHMT结合的Kd水平，这表明维生素B6对氟嘧啶的调节可以在体内实现。因此，本发明涉及抗肿瘤药物组合，其包含(i)氟嘧啶，(ii)B6同效维生素，和任选地(iii)叶酸，和所述组合在有需要的受试者中治疗癌症的用途。

技术领域

本发明涉及用于治疗有需要的受试者的癌症的方法和药物组合物。

背景技术

自从Heidelberg等人在50年代引入以来，选择用于治疗转移性结直肠癌(Metastatic colorectal carcinoma)的药物是5-氟尿嘧啶(FUra)，一种尿嘧啶的氟化类似物。

生化研究证明FUra作用的主要途径是通过复杂的代谢途径进行的，该途径导致5-氟代脱氧尿苷单磷酸(FdUMP)的形成，其是胸苷酸合成酶(TS)的有效抑制剂。

从机理上说，证实了FdUMP通过形成一个共价三元复合物，由FdUMP、TS和5，10-亚甲基四氢叶酸(CH₂-H₄PteGlu)组成，伴随酶的抑制作用使TS失活。复合物的稳定性取决于CH₂-H₄PteGlu的浓度。实际上，FdUMP从三元复合物中解离的速率随着CH₂-H₄PteGlu浓度的增加而降低。低浓度的辅因子导致复合物的快速解离和TS活性的快速恢复，其导致细胞毒性活性的丧失。

因此，提出通过提高细胞内还原型叶酸的水平，特别是通过共同施予FUra和亚叶酸(甲酰四氢叶酸)，来增强FUra对TS的抑制。然而，CH₂-H₄PteGlu在细胞内达到高水平仍然是一个问题：无论是在基础的生长条件下，还是在肿瘤细胞中补充高剂量的叶酸后，CH₂-H₄PteGlu的细胞内水平都没有高到足以使FUra对TS有最佳抑制。实际上，当癌细胞暴露于高浓度的还原型叶酸盐以扩大细胞内叶酸池时，CH₂-H₄PteGlu水平的增加仅是很小的(Machover等人(2001)Biochemical Pharmacol.61:867-876)，并且在中止叶酸暴露后发生快速降低。

因此，仍然非常需要能够使FUra最佳地抑制TS的改进的抗肿瘤组合。

发明内容

本发明涉及用于治疗有需要的受试者的癌症的方法和药物组合物。

本发明还涉及抗肿瘤药物组合或组合物，其包含(i)氟嘧啶，(ii)B6同效维生素，和任选地(iii)叶酸。

本发明还涉及抗肿瘤药物组合或组合物，其包含(i)氟嘧啶，(ii)B6同效维生素，和任选地(iii)叶酸用于治疗有需要的受试者的癌症。

本发明的详细描述：