[发明专利]作为ASK1抑制剂的晶型及其制备方法和应用

说明书

提供式(Ⅰ)化合物的晶型A、B、C和D，及所述晶型在制备治疗ASK1相关疾病的药物中的应用。

本申请要求申请日为2018年7月20日的中国专利申请CN201810806190.4的优先权。本申请引用该中国专利申请的全文。

技术领域

本发明涉及式(I)化合物的晶型，以及其晶型在制备治疗ASK1相关疾病的药物中的应用。

背景技术

细胞凋亡信号调节激酶1(apotosis signal-regulating kinase 1，ASK1)是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase，MAP3K)家族成员之一。ASK1可以被一系列的刺激激活，比如氧化应激、活性氧簇(ROS)、LPS、TNF-a、FasL、内质网应激及细胞内钙离子浓度的增加等。ASK1通过活化JNK(c-Jun N-terminal kinase)和p38 MAPK(p38 mitogen-activated protein kinases)以应对这一系列的刺激，并通过涉及线粒体细胞死亡途径的信号而诱导多种细胞凋亡。ASK1的活化和信号传导在很多疾病中扮演着重要的角色，这些疾病包括神经退行性疾病、心血管疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病及代谢障碍性疾病。因此，当患者患有神经退行性疾病，心血管疾病，炎症，自身免疫疾病和代谢疾病时，用ASK1抑制剂作为治疗药物能改善患者生活。

发明内容

本发明提供了式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.40±0.2°、13.46±0.2°和14.13±0.2°。

本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.40±0.2°、10.56±0.2°、13.46±0.2°、14.13±0.2°、15.31±0.2°、16.79±0.2°、24.09±0.2°和24.97±0.2°。

本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱如图1所示。

本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：

表1：A晶型的XRPD图谱解析数据

在本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线(DSC)在210.78℃和237.74℃处各有一个吸热峰的起始点，在215.70℃处有一个放热峰。

在本发明的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱如图2所示。

在本发明的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线(TGA)在120℃处失重达1.799％。

在本发明的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。

本发明提供了式(I)化合物的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.85±0.2°、17.07±0.2°和17.70±0.2°。

本发明的一些方案中，上述B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.85±0.2°、10.20±0.2°、14.62±0.2°、17.07±0.2°、17.70±0.2°、21.57±0.2°、23.34±0.2°和24.37±0.2°。

本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱如图4所示。

本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示：

表2：B晶型的XRPD图谱解析数据