[发明专利]用于创伤愈合的润滑素

说明书

本申请涉及也被称为润滑素的蛋白聚糖4蛋白在创伤愈合和组织再生、减少瘢痕形成和促进血管生成中的用途。

与相关申请的交叉引用

本申请要求2018年6月21日提交的美国临时专利申请号62/688,163的优先权和利益，所述临时申请的全部内容通过参考并入本文。

技术领域

本发明涉及也被称为润滑素的人类糖蛋白PRG4的新用途。更具体来说，本发明涉及使用PRG4作为促进创伤愈合的药剂。

背景技术

蛋白聚糖4基因(PRG4)编码巨核细胞刺激因子(MSF)以及也被称为润滑素的“浅表区蛋白”的高度差异糖基化的剪接变体和糖型。浅表区蛋白最初被定位在来自于浅表区的外植体软骨的表面处，并在调制培养基中鉴定到。也被称为润滑素的PRG4首先从滑液分离，并在软骨-玻璃界面处和乳胶-玻璃界面中表现出与滑液相似的体外润滑能力。它在晚些时候被鉴定为滑膜成纤维细胞的产物，并且发现其润滑能力依赖于由外显子6编码的940个氨基酸的大的粘蛋白样结构域中的O-连接的β(1-3)Gal-GalNAc寡糖。润滑素分子被差异糖基化，并且已经报道了几种天然存在的剪接变体。它们在本文中被统称为PRG4。已显示PRG4在体内存在于滑膜、肌腱、关节软骨例如半月板的表面处以及眼睛的保护膜等部位中，并在关节润滑和滑膜体内平衡中发挥重要作用。

众所周知，润滑素减少承重表面之间的摩擦(Swann等，J Biol Chem,1981,256:5921-5；Schmidt等，JAMA Ophthalmol,2013,131(6):766-76)，因此关于其潜在益处的研究主要集中在关节上；然而，润滑素也在肝脏、心脏、肺、肾脏和其他组织中表达(Ikegawa等，Cytogenet Cell Genet,2000,90(3-4):291-7)，但它在这些组织中的作用仍然难以捉摸。屈曲指-关节病-髋内翻-心包炎(CACP)这种疾病与PRG4中的突变有关(Marcelino等，NatGenet,1999,23(3):319-22)，并且这些患者患有关节变性、慢性炎症和心包炎(Mannurita等，Eur J Hum Gen,2014,22:197-201)，这表明润滑素除了润滑之外还具有多种生物学功能。

在人类中，润滑素以高浓度存在于关节的滑液中(～400μg/mL)，并且以较低浓度(100μg/mL)存在于血液中(Ikegawa等，Cytogenet Cell Genet,2000,90(3-4):291-7；Ai等，PLoS One,2015,10(e0116237))。然而，正如本文中所示，本申请人发现润滑素的特性不止其润滑和抗粘附特性。因此，尽管以前的出版物显示润滑素的丧失会导致组织变性(Jay等，Arthritis Rheum,2010,62(8):2382-91；Ruan等，Transl Med,2013,5(176)；Jay等，Matrix Biology,2014,39:17-24)，但本申请人相信，本发明第一次证实了润滑素在创伤愈合和组织再生中发挥作用。具体来说，本申请人发现润滑素在组织损伤部位处表达并引发促进创伤愈合的生理反应，从而抑制瘢痕形成。

发明内容

本发明利用了PRG4参与促进创伤愈合和组织再生这个以前未知的发现。本申请人的发现的基础在于对PRG4促进创伤愈合的推测机制的理解。正如本文中示出的，PRG4可以通过以下方式增强内源性修复和再生：1)抑制纤维化反应，2)增加血管生成和通往损伤的血液流量，3)调节炎性反应(例如巨噬细胞极化)，和4)召集免疫细胞和成熟干细胞(MSC)以介导组织修复。因此，PRG4可以以多种新颖方式用于实现创伤愈合。

因此，一方面，本发明提供了一种促进组织再生或创伤愈合并同时减少瘢痕形成的方法。所述方法包括在需要的患者中向创伤或组织损伤部位给药包含润滑素的药物制剂。在一个实施方式中，所述药物制剂可以包含可药用载体。