[发明专利]波齐替尼与细胞毒剂和/或其他分子靶向剂的组合物及其用途

说明书

提供了一种波齐替尼和选自细胞毒剂和分子靶向剂的至少一种药剂的组合物以及该组合物的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年6月25日提交的美国临时申请号为62/689,530的权益，其全部公开内容通过引用整体纳入本文中。

技术领域

一个或多个实施方案涉及一种包含波齐替尼与细胞毒剂和/或分子靶向剂的组合药物以及该药物的用途。

背景技术

波齐替尼(poziotinib)是一种低分子量化合物，可选择性且不可逆地抑制表皮生长因子受体(EGFR)家族(包括Her1、Her2和Her4)。波齐替尼也是一种在抑制EGFR和Her2激活和耐药性突变方面非常有效的pan-Her抑制剂。US 8188102B和US 2013/0071452A1公开了波齐替尼的活性，在此通过引用纳入本文。在US 8188102B中，式1的化合物是实施例36的化合物。

EGFR是蛋白酪氨酸激酶中第一个已知的生长因子受体，蛋白酪氨酸激酶是一种由受体部分和酪氨酸激酶部分组成的蛋白质，它将细胞外的信号穿过细胞膜传递到细胞中。EGFR酪氨酸激酶家族具有EGFR/ErbB1、Her2/ErbB2、Her3/ErbB3和Her4/ErbB4四种亚型受体(以下也分别称为“Her1、Her2、Her3和Her4”)。所有这些都可以以同源二聚体或异源二聚体的形式形成包括该家族的两个不同成员的信号复合体。EGFR通过细胞内信号转导在正常细胞调节中发挥重要作用，但是当通过受体传递的信号由于过表达或激活突变而无法控制时，EGFR激活细胞信号系统以诱导肿瘤细胞的生长或分化、新血管形成、新陈代谢和耐药性表达(resistance expression)。(WellsA.Int J Biochem Cell Bio1.,1999,31,637和Nancy E.Hynes and Heidi A.Lane,Nature Reviews Cancer 5,341,2005)。据报道，EGFR在大多数实体癌细胞中异常过表达或频繁突变，这与预后不良有关。因此，开发靶向EGFR的抗癌剂的研究一直在积极进行，预期如果癌细胞通过EGFR的信号传输被阻断，抗癌效果将是非常好的。

EGFR靶向抗癌剂分为靶向受体胞外结构域的单克隆抗体药物和靶向胞内酪氨酸激酶的低分子量药物。EGFR靶向抗体药物的实例包括曲妥珠单抗(trastuzumab)和西妥昔单抗(Cetuximab)，其中曲妥珠单抗是一种Her2特异性人源化单克隆抗体，西妥昔单抗是一种Her1特异性嵌合(小鼠/人)单克隆抗体。曲妥珠单抗和西妥昔单抗分别用作Her2阳性晚期乳腺癌和胃癌以及Her1阳性转移性结直肠癌和头颈癌的单独治疗剂或联合治疗剂。EGFR靶向低分子量药物的实例包括EGFR/ErbB1的选择性抑制剂吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)，以及EGFR和Her2的抑制剂拉帕替尼(lapatinib)。吉非替尼和埃罗替尼被用作肺癌的治疗剂，拉帕替尼被用作Her2阳性晚期乳腺癌的治疗剂，并且正在进行临床试验，以扩大其他实体癌治疗的适应症。

然而，近年来，据报道EGFR靶向治疗中的耐药性表达减少了所用药物的响应时间。据报道，用吉非替尼或埃罗替尼治疗的具有EGFR激活突变体的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在大约8至16个月后对该药物产生耐药性，并且大约60％的患者由于EGFRT790M突变而产生耐药性(HelenaA.Yu et al.,Clin.CancerRes.19(8),2240,2013)。此外，在用抗体药物曲妥珠单抗治疗的Her2阳性转移性乳腺癌患者的情况下，已知66％至88％的患者由于各种机制而表现出新耐药性(de novo resistance)或获得性耐药性(Alice Chung et al.,Clin.Breast Cancer 13(4),223,2013)。