[发明专利]联合检查点抑制剂用于实体瘤治疗的脂质AGI-134

说明书

本发明公开了一种治疗受试者肿瘤的方法。所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的：(i)帕博利珠单抗；和(ii)具有如图1所示的结构式的脂质(AGI‑134)。

相关申请案

本申请要求2018年5月27日提交的美国临时专利申请第62/676,999号的优先权，其全部内容通过引用结合于此。

技术领域及背景技术

本发明在其一些实施例中涉及一种用于癌症治疗的联合疗法。

患有实体瘤的癌症患者中死亡的主要原因是手术后癌症复发，因为多发性转移是不可切除的和/或任何治疗都难以治愈的。这些病人中的大多数被认为是癌症晚期。由于没有可用治疗，许多这些患者在检测到转移性肿瘤病变之后数周或数月内死亡。

肿瘤在癌症患者中发展，因为免疫系统不能检测到作为应该被破坏的细胞的肿瘤细胞。肿瘤细胞在大部分癌症患者中表达自体肿瘤抗原。这些自体肿瘤抗原可引发保护性抗肿瘤免疫应答。肿瘤细胞或肿瘤细胞膜必须通过抗原呈递细胞内化，以便诱导抗肿瘤免疫应答的发展。然而，癌症患者中的免疫系统展示针对肿瘤抗原的与以“隐身”方式进行的肿瘤早期发展相关的“无知”，因此其对于抗原呈递细胞是“不可见的”(Pardoll DM.临床免疫.2000；95：S44-49；及Dunn GP等国家免疫.2002；3：991-8)。

此外，肿瘤微环境和局部细胞因子环境通常是针对免疫功能抑制性的，并且能够主动诱导免疫细胞无反应性和死亡(Malmberg KJ.癌症免疫疗法.2004；53：879-92；LugadeAA等J.免疫学.2005；174：7516-23)。所述转移性肿瘤病变的有效治疗需要两个组成部分：

1.破坏足够大至通过视觉或通过成像技术检测到的病变，以及

2.诱导针对肿瘤抗原的保护性抗肿瘤免疫应答。

所述免疫应答产生不能通过视觉检测到且不能通过成像检测到的微转移的免疫介导的检测、消退和/或破坏。

保护性抗肿瘤免疫应答的诱导需要通过抗原呈递细胞摄取肿瘤细胞或细胞膜并将其转运至引流淋巴结，其中所述抗原呈递细胞加工肿瘤抗原分子。这些肿瘤抗原中的大多数是对个体患者特异性的。免疫原性肿瘤抗原肽通过与分别用于活化肿瘤特异性CD8⁺和CD4⁺T细胞的I类或II类MHC分子缔合的抗原呈递细胞呈递。只有在这些T细胞通过加工的和呈递的肿瘤抗原肽活化后，这些淋巴细胞才能增殖、离开淋巴结、在体内循环、寻找且破坏表达肿瘤抗原的转移性肿瘤细胞。此外，虽然只有在它们被活化后，辅助T细胞才能够帮助B细胞产生针对肿瘤抗原的抗体。然而，由于肿瘤细胞自然进化为对抗原呈递细胞“不可见”，因此发展中肿瘤转移通常被免疫系统忽略至转移性肿瘤细胞甚至能够在淋巴结内增殖的程度。因此，引发有效抗肿瘤免疫应答需要肿瘤细胞有效靶向抗原呈递细胞。

美国专利公开号US2006/251661描述了向肿瘤病变施用天然糖脂化合物的方法，所述肿瘤病变诱导肿瘤内与天然抗Gal抗体相互作用的α-半乳糖苷酶(α-Gal)表位的局部表达。

美国专利公开号US2017/0266214公开了一种糖脂组合物，所述糖脂组合物嵌入肿瘤细胞膜中，从而在所述宿主体内引起对表达所述肿瘤抗原的肿瘤细胞的保护性免疫反应。

发明内容

根据本发明的一些实施例的一方面，提供了一种治疗受试者中肿瘤的方法，包括向所述受试者施用一治疗有效量的：

(i)帕博利珠单抗(Pembrolizumab)；以及

(ii)具有图1所示结构式的脂质(AGI-134)；

从而治疗所述受试者的所述肿瘤。