[发明专利]靶向循环蛋白质的选择性降解的双功能小分子

权利要求书

1.一种根据以下化学结构的双功能化合物：

其中[CPBM]是循环蛋白质结合部分，其与循环蛋白质结合，所述循环蛋白质介导疾病状态和/或病症，并且通过肝细胞或其他细胞对循环蛋白质作用而被除去(化合物优选选择性地与受试者或患者血浆中的CPBM结合)；

[CRBM]是细胞受体结合部分，其通过肝细胞的脱唾液酸糖蛋白受体或位于患者或受试者的降解细胞表面的其他细胞受体与肝细胞或其他降解细胞结合；

每个[CON]是任选的连接体化学部分，当存在时，其直接连接至[CPBM]或[CRBM]或将[LINKER]连接至[CPBM]或[CRBM]，并且

[LINKER]是化合价是1至15、1至10、1至5或1、2或3的化学部分，其任选地通过包括[MULTICON]基团的[CON]共价连接至一个或多个[CRBM]和/或[CPBM]基团，，其中所述[LINKER]任选地本身包含一个或多个[CON]或[MULTICON]基团；

k’是1至15、1至10、1至5、1至3、或1、2或3；

j’是1至15、1至10、1至5、1至3、或1、2或3；

h和h’各自独立地是0至15、1至15、1至10、1至5、1至3、或1、2或3，；

i_L是0至15、1至15、1至10、1至5、1至3、或1、2或3，优选i_L是1至5、或1、2或3，条件是h、h'和i_L的至少一个优选至少是1，或

其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中k’、j’、h、h’和i_L各自独立地是1、2或3。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中k’是1和j’是1、2或3。

4.根据权利要求1-3中任一项根据权利要求1所述的化合物，其中

[CPBM]是根据以下化学结构的[MIFBM]部分：

其中X_M是-(CH₂)_IM、-O-(CH₂)_IM、S-(CH₂)_IM、NR_M-(CH₂)_IM、C(O)-(CH₂)_IM-、包含1至8个优选1至4个乙二醇残基的PEG基团或-C(O)(CH₂)_IMNR_M基团；

R_M是H或任选地被一个或两个羟基基团取代的C₁-C₃烷基基团；

IM是0-6，优选1、2、3或4，更优选1；或

[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGMB]基团：

其中DNP是2,4-二硝基苯基基团；或

[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGMB]基团：

其中Y’是H或NO₂；

X是O、CH₂、NR¹、S(O)、S(O)₂、-S(O)₂O、-OS(O)₂、或OS(O)₂O；和

R¹是H、C₁-C₃烷基基团，或-C(O)(C₁-C₃)基团；或

[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGBM]基团：

其中R¹与上述相同；和

K”是1-5、或3-5或4，或

[CPBM]是由以下化学式代表的[IgGBM]基团：

其中X’是CH₂、O、N-R¹’、或S、优选O；

R^1’是H或C₁-C₃烷基；和

Z为键、单糖、二糖、寡糖，更优选为选自单糖(包括醛糖和酮糖)和二糖(包括本文所述的那些二糖)的糖基团。单糖醛糖包括单糖，例如丙醛糖(D-甘油醛等)、丁醛糖(D-赤藓糖和D-苏阿糖等)、戊醛糖(D-核糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-来苏糖等)、已醛糖(D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-半乳糖和D-塔罗糖等)，和单糖酮糖包括单糖，例如丙酮糖(二羟基丙酮等)、丁酮糖(D-赤藓酮糖等)、戊酮糖(D-核酮糖和D-木酮糖等)、己酮糖(D-阿洛酮糖、D-果糖、D-山梨糖，D-塔格糖等)、氨基糖(包括半乳糖胺，唾液酸，N-乙酰葡糖胺等)和磺基糖(包括硫代异鼠李糖等)。在本发明中发现有用的示例性二糖包括蔗糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的葡萄糖)、乳糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的半乳糖和/或葡萄糖)、麦芽糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)，海藻糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、纤维二糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、曲二糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、黑曲霉糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)，异麦芽糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、β,β-海藻糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、槐糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、海带二糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、龙胆二糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)，松二糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的葡萄糖残基)、麦芽酮糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的葡萄糖残基)、异麦芽酮糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的葡萄糖残基)、gentiobiluose(其可能具有任选地被N-乙酰化的葡萄糖残基)、甘露二糖、蜜二糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的葡萄糖残基和/或半乳糖残基)、车前二糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的半乳糖残基)、芸香糖、(其可能具有任选地被N-乙酰化的葡萄糖残基)，芦下糖和木二糖等；或

[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGBM]基团：

其中X_R是O、S或NR¹；

X_M是O、NR¹或S，和

R¹是H或C₁-C₃烷基基团；或

[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGBM]基团：

其中X”是O、CH₂、NR¹、S；和

R¹是H、C₁-C₃烷基基团或-C(O)(C₁-C₃)基团；或

其中X^b是键、O、CH₂或NR¹或S；和

R¹与上述相同；或

[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGBM]基团：

其中R^NO2是二硝基苯基基团，其任选地通过CH₂、S(O)、S(O)₂、-S(O)₂O、-OS(O)₂、或OS(O)₂O连接；或

[CPBM]是根据以下化学结构的二硝基苯基基团的[IgGBM]基团：

X是O、CH₂、NR¹、S(O)、S(O)₂、-S(O)₂O、-OS(O)₂、或OS(O)₂O；和

R¹是H、C₁-C₃烷基基团、或-C(O)(C₁-C₃)基团、或

[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGBM]基团：

其中K’”是1-4，或

[CPBM]是根据图67阐述的化学结构的[IgGBM]基团，所述化学结构通过胺基团共价地连接至[CON]基团、[LINKER]基团或包括[ASGPRBM]基团的[CRBM]基团，胺基团优选胺基团上被C₁-C₃烷基基团取代的伯或仲烷基胺基团；或

[CPBM]是[IgGBM]基团，所述[IgGBM]基团是选自以下的肽：

PAM；

D-PAM；

D-PAM-Φ；

TWKTSRISIF SEQ ID NO:1；

FGRLVSSIRY SEQ ID NO:2；

Fc-III；

FcBP-1；

FcBP-2；

Fc-III-4c；

EPIHRSTLTALL SEQ ID NO:3；

APAR SEQ ID NO:4；

FcRM；

HWRGWVSEQ ID NO:5；

HYFKFD SEQ ID NO:6；

HFRRHL SEQ IDNO:7；

HWCitGWV SEQ ID NO:8；

D2AAG；

DAAG；

环[(N-Ac)S(A)-RWHYFK-Lact-E]SEQ ID NO:9；

环[(N-Ac)–Dap(A)-RWHYFK-Lact-E]SEQ ID NO:10；

环[Link-M-WFRHYK]SEQ ID NO:11；

NKFRGKYK SEQ ID NO:12；

NARKFYKG SEQ ID NO:13；

FYWHCLDE SEQ ID NO:14；

FYCHWALE SEQ ID NO:15；

FYCHTIDE SEQ ID NO:16；

Dual 1/3；

RRGW SEQ ID NO:17；

KHRFNKD SEQ ID NO:18；或

[CPBM]是根据以下化学结构的CD40L-靶向基序：

或

[CPBM]是根据以下化学结构的TNFα-靶向基序：

[CPBM]是根据以下化学结构的PCSK9-靶向基序：

或

[CPBM]是根据以下化学结构的VEGF-靶向基序：

或

[CPBM]是根据以下化学结构的TGFβ-靶向基序：

或

[CPBM]是根据以下化学结构的TSP-1靶向基序：

或

[CPBM]是根据以下化学结构的可溶性uPAR靶向基序：

或

[CPBM]是根据以下化学结构的可溶性PSMA靶向基序：

或

[CPBM]是根据以下化学结构的IL-2靶向基序：

或

[CPBM]是根据以下化学结构的GP120-靶向基序：

[CRBM]是根据以下化学结构的基团的[ASGPRBM]：

其中X的长度是1-4个原子并且包括O、S、N(R^N1)或C(R^N1)(R^N1)基团，使得

当X的长度是1个原子时，X是O、S、N(R^N1)或C(R^N1)(R^N1)，

当X的长度是2个原子时，X中不超过1原子是O、S或N(R^N1),

当X的长度是3或4个原子时，X中不超过2原子是O、S或N(R^N1)；

其中R^N1是H或任选地被1-3个卤素基团取代的C₁-C₃烷基基团；

R₁和R₃各自独立地是H、-(CH₂)_KOH、任选地被1-3个卤素基团取代的-(CH₂)_KOC₁-C₄烷基、任选地被1-3个卤素基团取代的C₁-C₄烷基、-(CH₂)_K乙烯基、O-(CH₂)_K乙烯基、-(CH₂)_K炔基、-(CH₂)_KCOOH、任选地被1-3个卤素基团取代的-(CH₂)_KC(O)O-C₁-C₄烷基、任选地被1-3个卤素基团取代的O-C(O)-C₁-C₄烷基、任选地被1-3个卤素基团取代的-C(O)-C₁-C₄烷基，或

R₁和R₃各自独立地是任选地被多至3个卤素基团取代的基团、其中的烷基基团各自任选地被一个至三个卤素基团或一个或两个羟基基团取代的C₁-C₄烷基基团，或其中的烷基基团各自任选地被一个至三个卤素基团或一个或两个羟基基团取代的O-C₁-C₄烷基基团；和

K独立地是0-4(0、1、2、3或4)，或

R₁和R₃各自独立地是根据以下化学结构的基团：其中R⁷是任选地被1至3个卤素基团、1或2个羟基基团取代的O-C₁-C₄烷基，或R⁷是-NR^N3R^N4基团或或

R₁和R₃各自独立地是根据以下结构的基团：

根据以下化学结构的基团：

R₁和R₃各自独立地是基团，其中是C₃-C₈饱和碳环基团；

R^C是不存在、H、任选地被1-3个卤素基团或1-2个羟基基团取代的C₁-C₄烷基，或根据以下结构的基团：

其中R₄、R₅和R₆各自独立地是H、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NR^N1R^N2、-(CH₂)_KOH、任选地被1-3个卤素基团取代的-(CH₂)_KOC₁-C₄烷基、任选地被1-3个卤素基团取代的C₁-C₃烷基、任选地被1-3个卤素基团取代的-O-C₁-C₃-烷基、-(CH₂)_KCOOH、任选地被1-3个卤素基团取代的-(CH₂)_KC(O)O-C₁-C₄烷基、任选地被1-3个卤素基团取代的O-C(O)-C₁-C₄烷基、任选地被1-3个卤素基团取代的-C(O)-C₁-C₄烷基、或

R^C是基团、基团、基团或基团，

其中R^N、R^N1和R^N2各自独立地是H或任选地被一个至三个卤素基团或一个或两个羟基基团取代的C₁-C₃烷基基团；

K独立地是0-4(0、1、2、3或4)，优选0或1；

K’是1-4，优选1；

R^N3是H、或任选地被1-3个卤素基团或1或2个羟基基团取代的C₁-C₃烷基基团；和

R^N4是H、任选地被1-3个卤素基团或1或2个羟基基团取代的C₁-C₃烷基基团，或R^N4是基团，其中K优选1；

是包括至少一个[CPBM]基团并且通过一个或多个任选的[CON]基团将[CPBM]基团连接到[CRBM]的接头基团，或

是包含至少一个或多个功能基团的接头基团，所述功能基团可用于将接头基团与至少一个[CPBM]基团或任选的[CON]基团共价结合；

R₂是基团，其中R^N1和K与上述相同；

R^AM是H、任选地被至多3个卤素基团和一个或两个羟基基团取代的C₁-C₄烷基基团、-(CH₂)_KCOOH基团、任选地被1-3个卤素基团取代的-(CH₂)_KC(O)O-C₁-C₄烷基基团、任选地被1-3个卤素F基团取代的O-C(O)-C₁-C₄烷基基团、任选地被1-3个卤素基团取代的-C(O)-C₁-C₄烷基基团、-(CH₂)_K-NR^N3R^N4基团，其中R^N3是H，或任选地被1-3个卤素基团或1或2个羟基基团取代的C₁-C₃烷基基团；和

R^N4是H、任选地被1-3个卤素基团或1或2个羟基基团取代的C₁-C₃烷基基团、或基团，或

R₂是基团，

其中R^TA是H、CN、NR^N1R^N2、-(CH₂)_KOH、任选地被1-3个卤素基团取代的-(CH₂)_KOC₁-C₄烷基、任选地被1-3个卤素基团取代的C₁-C₄烷基、-(CH₂)_KCOOH、任选地被1-3个卤素基团取代的-(CH₂)_KC(O)O-C₁-C₄烷基、任选地被1-3个卤素基团取代的O-C(O)-C₁-C₄烷基、任选地被1-3个卤素基团取代的-C(O)-C₁-C₄烷基、或R^TA是C₃-C₁₀芳基或包含至多5个杂芳基原子的三-至十元杂芳基基团(所述芳基或杂芳基基团中每个任选地被至多3(优选1)个CN取代)、NR^N1R^N2、-(CH₂)_KOH、任选地被1-3个卤素基团取代的-(CH₂)_KOC₁-C₄烷基、任选地被1-3个卤素基团或1或2个羟基基团取代的C₁-C₃烷基、任选地被1-3个卤素基团取代的-O-C₁-C₃-烷基、-(CH₂)_KCOOH，任选地被1-3个卤素基团取代的-(CH₂)_KC(O)O-C₁-C₄烷基、任选地被1-3个卤素基团取代的O-C(O)-C₁-C₄烷基、或任选地被1-3个卤素基团取代的-(CH₂)_KC(O)-C₁-C₄烷基，或R^TA是

基团、基团、基团、基团、基团，其任选地被至多3个C₁-C₃烷基基团取代，所述C₁-C₃烷基基团任选地被至多三个卤素基团取代，或R^TA是

基团，

其中R^N、R^N1和R^N2各自独立地是H或任选地被一个至三个卤素基团或一个或两个羟基基团取代的C₁-C₃烷基基团和每个-(CH₂)_K基团任选地被1-4个，优选1或2个C₁-C₃烷基基团取代，所述C₁-C₃烷基基团任选地被1-3个氟基团或1-2个羟基基团取代；

和K独立地是0-4；或

[CRBM]是根据以下肽序列的LRP1(低密度脂蛋白受体相关蛋白1)肽结合基团：

Ac-VKFNKPFVFLNleIEQNTK-NH₂ SEQ ID NO:19，

VKFNKPFVFLMIEQNTK SEQ ID NO:20，

TWPKHFDKHTFYSILKLGKH-OH SEQ ID NO:21，

TFFYGGSRGKRNNFKTEEY-OH SEQ ID NO:22，

LRKLRKRLLRDADDLLRKLRKRLLRDADDL SEQ ID NO:23，

TEELRVRLASHLRKLRKRLL SEQ ID NO:24，

EAKIEKHNHYQKQLEIAHEKLR SEQ ID NO:25，

ANG:TFFYGGSRGKRNNFKTEEY SEQ ID NO:26，或

[CRBM]是根据以下肽序列的LDLR(低密度脂蛋白受体)结合基团：

cM“Thz”RLRG“Pen”(环化c-Pen)SEQ ID NO:27，

CMPRLRGC(环化C-C)SEQ ID NO:28，

HLDCMPRGCFRN(环化C-C)SEQ ID NO:29，

CQVKSMPRC(环化C-C)SEQ ID NO:30，

CTTPMPRLC(环化C-C)SEQ ID NO:31，

CKAPQMPRC(环化C-C)SEQ ID NO:32，

CLNPSMPRC(环化C-C)SEQ ID NO:33，

CLVSSMPRC(环化C-C)SEQ ID NO:34，

CLQPMPRLC(环化C-C)SEQ ID NO:35，

CPVSSMPRC(环化C-C)SEQ ID NO:36，

CQSPMPRLC(环化C-C)SEQ ID NO:37，

CLTPMPRLC(环化C-C)SEQ ID NO:38，

DSGLCMPRLRGCDPR(环化C-C)SEQ ID NO:39，

TPSAHAMALQSLSVG SEQ ID NO:40，

Ac-DSGLCMPRLRGCDPR-NH₂(环化C-C)SEQ ID NO:41，

Pr VH434:Pr-CMPRLRGC-NH₂(环化C-C)SEQ ID NO:42，

Pr-cMPRLRGC-NH₂(环化C-C)SEQ ID NO:43，

Pr-cMThzRLRG”Pen”-NH₂(环化C-Pen)SEQ ID NO:44，

Ac-CMPRLGC-NH₂(环化C-C)SEQ ID NO:45，

Ac-cMPRLRGC-NH₂(环化C-C)SEQ ID NO:46，

Ac-_D-“Pen”M”Thz”RLRGC-NH₂(环化Pen-C)SEQ ID NO:47，

Pr-cM”Thz”RLRG”Pen-NH₂(环化c-Pen)SEQ ID NO:48，

Pr-cM”Thz”RLR”Sar””Pen”-NH₂(环化C-Pen)SEQ ID NO:49，

Pr-cM”Pip”RLR”Sar”C-NH₂(环化C-C)SEQ ID NO:50，

Pr-cM”Pip”RLRG”Pen”-NH₂(环化c-Pen)SEQ ID NO:51，或

Pr-[cM”Pip”RLR”Sar””Pen”-+-NH₂(环化c-Pen)SEQ ID NO:52，或

[CRBM]是根据以下肽序列的FcγRI结合基团

TDT C LMLPLLLG C DEE(环化C-C)SEQ ID NO:53，

DPI C WYFPRLLG C TTL(环化C-C)SEQ ID NO:54，

WYP C YIYPRLLG C DGD(环化C-C)SEQ ID NO:55，

GNI C MLIPGLLG C SYE(环化C-C)SEQ ID NO:56，

VNS C LLLPNLLG C GDD(环化C-C)SEQ ID NO:57，

TPV C ILLPSLLG C DTQ(环化C-C)SEQ ID NO:58，

TVL C SLWPELLG C PPE(环化C-C)SEQ ID NO:59，

TFS C LMWPWLLG C ESL(环化C-C)SEQ ID NO:60，

FGT C YTWPWLLG C EGF(环化C-C)SEQ ID NO:61，

SLF C RLLLTPVG C VSQ(环化C-C)SEQ ID NO:62，

HLL V LPRGLLG C TTLA(环化C-C)SEQ ID NO:63，

TSL C SMFPDLLG C FNL(环化C-C)SEQ ID NO:64，

SHP C GRLPMLLG C AES(环化C-C)SEQ ID NO:65，

TST C SMVPGPLGAV STW(环化C-C)SEQ ID NO:66，

KDP C TRWAMLLG C DGE(环化C-C)SEQ ID NO:67，

IMT C SVYPFLLG C VDK(环化C-C)SEQ ID NO:68，或

IHS C AHVMRLLG C WSR(环化C-C)SEQ ID NO:69，或

[CRBM]是根据以下肽序列的FcRN结合部分：

Ac-NH-QRFCTGHFGGLYPCNGP-CONH₂(环化C-C)SEQ ID NO:70，

Ac-NH-RF-Pen-TGHFG-Sar-NMeLeu-YPC-CONH₂(环化C-C)SEQ ID NO:71，琥珀酸酐N-N二聚SYN1327(各自环化C-C)，或

[CRBM]是根据以下肽序列的转铁蛋白受体结合基团：

CGGGPFWWWP SEQ ID NO:72，

CGGGHKYLRW SEQ ID NO:73，

CGGGKRIFMV SEQ ID NO:74，

CGGGKWHYLR SEQ ID NO:75，

THRPPMWSPVWP SEQ ID NO:76，

HAIYPRH SEQ ID NO:77，

THRPPMWSPVWP SEQ ID NO:78，

THRPPMWSPVWP SEQ ID NO:79，或

[CRBM]是根据以下肽序列的巨噬细胞清道夫受体结合部分：

LSLERFLRCWSDAPA SEQ ID NO:80，

LERFLRCWSDAPA SEQ ID NO:81，

RFLRCWSDAPA SEQ ID NO:82，

LRCWSDAPA SEQ ID NO:83，

CWSDAPA SEQ ID NO:84，

DWFKAFYDKVAEKFKEAF SEQ ID NO:85，

其中Pen是青霉胺，Thz是噻唑烷-4-羧酸，Sar是肌氨酸，Pip是2-哌啶酸，Nleu是正亮氨酸和NmeLeu是N-甲基亮氨酸；

[CON]是连接体部分；和

[LINKER]是接头部分，其任选地包含将[CPBM]直接或通过所述[CON]基团连接至[CRBM]基团，或

其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。