[发明专利]用于选择性靶向活化的致病性T细胞和NK细胞的自体/同种异体免疫防御受体

说明书

本公开的实施方案涉及工程化改造的表达自体/同种异体免疫防御受体(ADR)的T细胞，其选择性地靶向包括致病性T细胞的活化的T细胞以使其失能。嵌合受体包含例如靶向4‑1BB、OX40和CD40L的部分，其表达指示活化的T细胞。在特定实施方案中，存在使用过继T细胞转移编码ADR的细胞来预防或治疗与活化的T细胞相关的病症的方法。

本申请要求于2018年4月26日提交的美国临时专利申请62/662,817的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

关于联邦政府赞助的研究或开发的声明

本发明是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)和美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)给予的P50 CA126752的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

本公开的实施方案包括至少免疫学、细胞生物学、分子生物学和医学领域。

背景技术

在接受移植物或第三方来源的治疗性细胞的患者中，T细胞和NK细胞的不需要的激活通常会促进威胁生命的同种异体免疫反应，导致对移植器官/组织的排斥或移植物抗宿主疾病(GvHD)的发展。同样，自身反应性T细胞的不需要的激活可导致破坏性的自身免疫病况，例如糖尿病、自身免疫性结肠炎和多发性硬化症。目前，由于无法选择性清除致病性T细胞，这些疾病中的大多数无法被治愈。取而代之的是，通常用免疫抑制药物治疗患者，这使得他们成为免疫缺陷性的，并因此容易感染和恶变。

本公开通过增强转移的细胞控制由于免疫系统的不需要的激活而造成的致病性病况的能力，提供了针对安全和有效的组织移植和过继性细胞转移领域中长期需求的解决方案，包括利用常备的细胞(off-the-shelf cell)。

发明内容

本公开涉及与用于过继转移以控制由于免疫活化而引起的致病性病况的细胞有关的组合物和方法。所述组合物和方法适用于自体和同种异体细胞。尽管可以采取一些措施来降低接受者个体中同种异体细胞的反应性，但是这样的细胞仍会被接受者的免疫系统(主要是T细胞和NK细胞)所靶向，这会将它们识别为外源物，导致排斥反应并限制治疗效果。

本公开通过修饰过继治疗细胞以靶向活化的致病性T、NK-T和NK细胞以预防或治疗与其存在相关的医学病况而克服了该问题。在特定的实施方案中，所述组合物和方法利用过继性T细胞转移表达选择性靶向致病性T细胞而留下静息T细胞的受体的细胞。在具体的实施方案中，用于转移的过继T细胞被工程化改造以表达靶向致病性T细胞的嵌合分子，所述致病性T细胞表达某些靶分子，所述靶分子在T细胞上的存在指示致病性T细胞。在特定的实施方案中，本公开涉及用于选择性靶向致病性T细胞的自体/同种异体免疫防御受体(ADR)。

本公开的特定实施方案包括通过向个体提供装备有ADR的细胞来保护工程化改造的同种异体T细胞使其免于在宿主个体中被清除的方法。实施方案还包括例如避免在接受组织或器官移植的个体中的同种异体免疫反应的方法。

在特定实施方案中，本公开涵盖的细胞已被修饰或可以被修饰以允许它们在接受者(包括同种异体接受者)中存活。在特定情况下，用于过继性细胞疗法的细胞(包括T细胞，NKT细胞等)适合于“常备”使用，在本文中是指细胞保存在储存库(repository)或储库(bank)中，可以被提供(有或没有进一步的修饰)给有需要的个体用于特定目的。在许多情况下，所述个体不是所述细胞原始来源的个体。以这种方式使用的细胞可以被预先制备以表达ADR，尽管在某些情况下，这些细胞是从储库中获得的，然后经过修饰以表达ADR。储库保存的细胞可以还表达或可以不表达CAR或重组TCR，或者从储库中获得的细胞可以随后被修饰以表达CAR或重组TCR。这样的实践使得易于使用第三方来源的治疗性细胞，而不会被宿主免疫排斥，并且不必每次需要时都制备患者特异性产物。