[发明专利]稳定性优良的固体制剂

说明书

本发明提供一种固体制剂，其含有式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、稳定剂、糖醇及/或糖类、水溶性聚合物、以及无机物，前述固体制剂的稳定性、水中悬浮性及流动性良好。

[技术领域]

本发明涉及一种含有多环性吡啶酮化合物且稳定性及水中悬浮性优良的制剂。即，涉及一种固体制剂，其含有稳定剂、糖醇及/或糖类、水溶性聚合物、以及无机物，详细而言，涉及一种制剂，其含有多环性吡啶酮化合物，并且含有作为稳定剂的氯化钠、作为糖醇及/或糖类的麦芽糖醇(maltitol)及甘露醇、作为水溶性聚合物的羟丙基甲基纤维素(hypromellose)、以及作为无机物的轻质无水硅酸及滑石，而提高多环性吡啶酮化合物的稳定性、在水中的制剂的悬浮性、以及制剂的流动性。

[先前技术]

流行性感冒是由感染流行性感冒病毒所致的急性呼吸器感染症。在日本每年冬天有数百万人的疑似流行性感冒患者的报告，流行性感冒伴随着高的罹患率及死亡率。

就抗流行性感冒药而言，已知有抑制病毒的脱核过程的Symmetrel(商品名：金刚胺(Amantadine))及Flumadine(商品名：龟刚胺(Rimantadine))、抑制病毒的细胞的出芽/放出的属于神经氨酸酶(neuraminidase)抑制剂的Oseltamivir(商品名：达菲(Tamiflu))及Zanamivir(商品名：瑞乐沙旋达碟(Relenza))。但是，因仍有抗性株的出现及副作用的问题、以及病原性及致死性高的新型流行性感冒病毒的世界性的大流行等的疑虑，故期望能开发出新机制的抗流行性感冒药。

Cap依赖性核酸内切酶(Cap-Dependent Endonuclease)为源自流行性感冒病毒的酶，其为病毒增殖所必需，并且是宿主所没有的病毒特异性的酶活性，所以被认为适于作为抗流行性感冒药的标靶。

在专利文献1中记载下述式(II)所示化合物为作为抑制Cap依赖性核酸内切酶的化合物，其为有用于作为具有抗病毒作用(尤其是对流行性感冒病毒的抑制增殖活性)的化合物。

在将式(II)所示化合物对生体投药(例如经口投药)时，必须提供更有效率地在体内被吸收而显现高的药理效果且同时缩短流行性感冒患病期间的化合物，为了达成这些目的，而提供式(I)所示化合物，其为式(II)所示化合物的前药。在专利文献1中也有公开式(I)所示化合物。

但是，在专利文献1并未公开式(I)所示化合物的具体制剂。

流行性感冒是对于乳幼儿、高龄者等高危险群为特别重要的疾病。尤其是现在于市售的抗流行性感冒药中，内服用小儿制剂只有Oseltamivir(商品名：达菲)，期望可开发抗流行性感冒药的内服用小儿制剂。

就内服用制剂而言，有干糖浆(dry syrup)、细粒、片剂、糖浆等。若该制剂中的药物浓度低，则在实施经时稳定性试验时，视药物而会有类似物量增多的情况。此外，内服用小儿制剂在为了要给小儿服用时有将制剂悬浮于水的情况，在水中的悬浮性若不好，药物会有堆滞在容器底部的情况。再者，干糖浆或细粒的流动性若不好，对其制造有造成阻碍的情况。于是，需要开发一种内服用小儿制剂，其为在经时稳定性试验后，类似物量少，并且水中悬浮性及流动性良好。

在专利文献2至4中公开含有氯化钠而抑制苦味或改善药物吸收性的颗粒。但是，专利文献2至4所使用的化合物为与式(I)所示化合物在化学构造上大不相同，无法得知以专利文献2至4公开的制剂处方能否改善式(I)所示化合物的稳定性，在该文献中也毫无公开或提示。

此外，在专利文献5中公开含有特定化合物、羟丙基甲基纤维素(hypromellose)及甘露醇的粉末。但是，专利文献5所使用的化合物为与式(I)所示化合物在化学构造上大不相同，无法得知以专利文献5记述的制剂处方能否使含有式(I)所示化合物的固体制剂获得优良的水中悬浮性，在该文献中也毫无公开或提示。

[先前技术文献]