[发明专利]用于治疗增殖性障碍的给药方案

说明书

本发明包括用于治疗增殖性障碍的组合物和方法，其包括根据给药方案给予有其需要的人受试者治疗有效量的姜黄素或姜黄素类化合物脂质体，所述给药方案包括：至少一个治疗周期，所述治疗周期为每周一次在8小时内给予至少100mg/m²的治疗有效量的姜黄素或姜黄素类化合物脂质体。

发明的技术领域

本发明总体上涉及用于增殖性疾病的治疗方案的领域，更具体地涉及对局部晚期或转移癌患者使用姜黄素脂质体的给药方案。

发明背景

在不限制本发明的范围的情况下，结合姜黄素、姜黄素类化合物及其活性代谢物的用途和剂型描述其背景。

已报道姜黄素在肿瘤组织和正常组织中用作抗氧化剂，并有助于维持细胞的氧化还原电位。姜黄植物提取物口服给药已在传统医学中使用了2000多年，据报道其无毒且没有伴随的全身性治疗活性，主要是由于水不溶性，肠和肝失活导致胃肠道以外组织的生物利用度可忽略不计。为了克服这些限制，正在开发具有脂质体、聚合物(n-异丙基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸)和聚乳酸乙醇酸共聚物的肠胃外静脉内姜黄素制剂。

Kurzrock等人提交的第20060067998号美国专利申请提供了用于治疗人患者的癌症的组合物和方法，所述癌症包括胰腺癌、乳腺癌和黑色素瘤。该发明的方法和组合物采用包封在胶体药物递送系统，优选脂质体药物递送系统中的姜黄素或姜黄素类似物。合适的胶体药物递送系统还包括纳米颗粒、纳米胶囊、微粒或嵌段共聚物胶束。包封姜黄素或姜黄素类似物的胶体药物递送系统以药学上可接受的载体肠胃外给药。

但是，需要使姜黄素和/或姜黄素类化合物的抗增殖活性最大化同时使负面副作用最小化的制剂和给药方案。

发明概述

在一个实施方案中，本发明包括一种治疗增殖性障碍的方法，该方法包括根据给药方案给予有其需要的人受试者治疗有效量的姜黄素或姜黄素类化合物静脉内脂质体，所述给药方案包括：至少一个治疗周期，所述治疗周期为在8小时或更短的时间内给予至少100mg/m²的治疗有效量的姜黄素或姜黄素类化合物脂质体。一方面，在所述治疗周期之后是4、5、6或7天的休息期，在所述休息期期间不给予脂质体或活性剂。另一方面，所述治疗周期为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续周。另一方面，所述姜黄素或姜黄素类化合物脂质体以125、150、200、250、300、350、400、450、500或600mg/m²的剂量给予。另一方面，所述姜黄素或姜黄素类化合物脂质体以100至600mg/m²的剂量，在2至6小时内给予。另一方面，所述姜黄素或姜黄素类化合物脂质体以300至600mg/m2的剂量，在2至4小时内给予。另一方面，所述姜黄素或姜黄素类化合物脂质体以300至600mg/m2的剂量，在2小时或更短的时间内给予。另一方面，给予所述姜黄素或姜黄素类化合物脂质体2、3、4、5、6或7小时。另一方面，所述姜黄素或姜黄素类化合物脂质体以至少300mg/m²的剂量，在2、3、4、5、6、7或8小时内给予。另一方面，所述姜黄素或姜黄素类化合物是合成的姜黄素或姜黄素类化合物。另一方面，所述方法进一步包括提供有效剂量的以下中的至少一种：伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、卡培他滨、蒽环类、阿霉素、达沙替尼、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲妥珠单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、吉妥珠单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗及其组合。另一方面，所述增殖性疾病是转移癌。另一方面，所述增殖性疾病选自乳腺癌、子宫癌、宫颈癌、脑癌、结肠癌、白血病、子宫颈癌、前列腺癌、胃肠道癌、肝癌、黑色素瘤或胰腺癌。另一方面，所述脂质体是包括以下的至少一种：1-肉豆蔻酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、12-肉豆蔻酰基-2-羟基-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)或DMPC/DMPG脂质体。一方面，溶血磷脂酰甘油包括以下中的至少一种：溶血磷脂酰胆碱、月桂酰基溶血磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰基溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰基溶血磷脂酰胆碱、硬脂酰基溶血磷脂酰胆碱、花生酰基溶血磷脂酰胆碱、油酰基溶血磷脂酰胆碱、亚油酰基溶血磷脂酰胆碱、亚麻酰基溶血磷脂酰胆碱或芥酰基溶血磷脂酰胆碱。另一方面，所述脂质体预防心包纤维化、心内膜心肌纤维化、心力衰竭、出血性心肌坏死、心肌病、心肌炎、左心室射血分数(LVEF)降低、充血性心力衰竭(CHF)、急性冠心病、高血压、心肌梗塞、QT延长、或由活性剂引起的心包炎。另一方面，所述脂质体不包封活性剂。另一方面，所述姜黄素或姜黄素类化合物脂质体是姜黄素/姜黄素类化合物：脂质体复合物，其中姜黄素占姜黄素/姜黄素类化合物：脂质体复合物的2至9重量％，其中姜黄素是天然或合成的姜黄素中的至少一种，并且其中姜黄素/姜黄素类化合物：脂质体复合物的姜黄素与脂质的比值(重量比重量)为1：7.5至1：10，其中脂质组合选自：DMPC、DMPC：Chol 9：1、DMPC：DMPG 9：1、DMPC：Chol：DMPG 8：1：1、DPPC：DMPG 9：1、DPPC：Chol：DMPG 8：1：1、DMPC：DSPE-PEG-2000 95：5、DMPC：Chol：DSPE-PEG-2000 90：10：05、DMPC/DMPG 7：3、DPPC/DMPG 7：3、DPPC/DMPG 9：1。