[发明专利]金(III)配合物、其缀合物、包含其的药物组合物以及用途和制备其的方法

说明书

金(III)配合物、金(III)配合物的缀合物、包含金(III)配合物的药物组合物以及用途和制备金(III)配合物的方法。该配合物包含一组含有1,1‑二硫代配体的(S^C)‑环金属化金(III)配合物，其表现出对多重耐药微生物或对生物膜活性或生物膜破坏的抗菌活性。金(III)配合物具有针对多种微生物的功效和低毒性。

技术领域

本发明一般地涉及药物化合物。特别地，本发明涉及用作抗菌剂和/或抗生物膜剂的具有式(I)的金(III)配合物。

背景技术

细菌和其他微生物的迅速出现正在危及抗生素的功效，其中抗生素已经改变了医学并挽救了数百万的人类和动物生命。多重耐药菌是一种全球性威胁，估计每年在全世界造成700,000人死亡。到2050年，全世界每年将有1000万人死于细菌感染。他们将因癌症而超过 180万死亡。最近，WHO已鉴定了一组多重耐药菌，其能够从所有已知抗生素的杀生物作用中“逃脱”并代表了特别关注的发病机制、传播和耐药菌的新范例，包括屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(PAO) 和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)物种。

金(I)配合物在历史上已经作为抗微生物剂被研究。一个相关实例是金(I)配合物金诺芬，一种最初被批准作为抗风湿剂的药物，其也具有有效的抗菌活性。

相反，尽管金(III)配合物由于其与铂(II)配合物的相似性而作为可能的抗肿瘤剂而被广泛研究，但直到最近，有关其抗菌活性的参考文献很少。近年来，耐药性“超级病菌”的严重威胁导致对这些抗肿瘤药以及抗菌药物的评估，证明了对多种病原菌的抗菌活性(Glisic,BD等人,Dalton Trans.2014,43,5950)。+3氧化态的稳定对于观察任何类型的生物活性是至关重要的。否则，金属中心可能被还原，从而导致Au(0)的形成和配合物的失活。在这方面，有机金属环金属化金化合物的优点是它们更高的稳定性。

考虑到环金酸盐化(cycloaurated)配合物的有前景的生物学特性，本发明的发明人最近开始对一类新型Au(III)配合物的合理设计进行研究，其中金属中心被整合到C,Y-金属环化合物(metallacycle)(Y＝S，O)中。使用该概念，发明人先前报道了通过相应的邻氯二甲基甲锡烷基衍生物的锡(IV)-金(III)转移金属化合成分别基于邻位取代的次膦酰胺(P, Fernández,I,Roces,L,Torre-Fernández,L,García-Granda,S,López-Ortiz,F,Organometallics 2009,28,1739–1747)或硫代次膦酰胺骨架(Sánchez,EB,Iglesias,MJ,el Hajjouji,H,Roces,L, García-Granda,S,Villuendas,P,Urriolabeitia,EP,López-Ortiz,F,Organometallics 2017,36, 1962–1973)的(O^C)-和(S^C)-环金酸盐化配合物。

除此之外，金(III)配合物的治疗应用主要集中在抗癌特性上(Ronconi,L等人,Adv. Anticancer Agents Med.Chem.2013,2,130-172)。随着抗生素耐药性威胁的增加，这类化合物的抗菌特性越来越受到关注。