[发明专利]治疗铁超负荷的组合物和方法

说明书

本发明涉及一种铁螯合剂组合，更具体地涉及非铁金属‑去铁胺B络合物与另外的铁螯合剂的组合，其用于预防、抑制、减少或改善铁超负荷或不稳定铁的水平升高。

技术领域

本发明涉及预防、抑制，减少或改善铁超负荷的方法和组合物，从而更特别地治疗以铁超负荷或组织中过量的不稳定和氧化还原活性铁为特征或与之相关的疾病、障碍和病症。

背景技术

铁为包括人体在内的哺乳动物组织中一种丰富的金属元素，是生命必不可少的元素，在多种生物系统中起着关键作用。在健康成年人中，铁的总量为3-4g，其中约1％与含铁的酶和氧化还原活性蛋白(包括参与细胞呼吸和电子转运的蛋白)结合。

“不稳定铁池”(LIP)占铁总量的一小部分。LIP由不稳定和氧化还原活性铁组成，该铁有重要的细胞作用以及催化产生活性氧衍生物种(ROS)(包括自由基，诸如羟基自由基)的催化作用。已知ROS会产生氧化应激，并引起组织损伤和炎症。

大约两个世纪以来，严重的铁超负荷已被认为具有剧毒。慢性铁超负荷的最常见原因为遗传性、输血性和获得性障碍，包括遗传性血色素沉着症(HHC)和地中海贫血。仅在20世纪70年代后期，人们才发现，即使在正常的铁状态下，LIP也会引起细胞和组织损伤，从而导致多种病理。

这些病理病症涉及过渡金属水平的失衡，包括例如泛酸激酶(pantothenatekinase)相关的神经变性、人免疫缺陷病毒感染和获得性免疫缺陷综合征、大脑内出血、骨髓增生异常综合征、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝功能不全、肾衰竭、镰状细胞病、帕金森氏病、弗里德赖希氏共济失调、地中海贫血、肌萎缩性侧索硬化症、脑铁蓄积性神经变性、浅表铁质沉着、造影剂诱发的急性肾损伤、干细胞移植引起的铁超负荷、毛霉菌病、急性骨髓性白血病、戴-布二氏贫血、溶血性贫血、迟发性皮肤卟啉症、疟疾、急性淋巴性白血病、含铁血黄素沉着症、非酒精性脂肪性肝炎、再生障碍性贫血、糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、内毒素血症、中风、慢性肾病、系统性硬化症、威尔逊病、门克斯病、成胶质细胞瘤、肺纤维化、特发性肺纤维化、慢性血友病滑膜炎、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、胱氨酸尿症、胆汁性肝硬化、利什曼病、多发性硬化症、胆管癌、原发性硬化性胆管炎、重金属中毒、自身免疫性脑脊髓炎、癌、纤维肉瘤、纤维瘤、组织细胞瘤、粘液肉瘤、血管粘液瘤、腺瘤、间皮瘤、肝母细胞瘤、腺癌、胆管癌、囊腺瘤、黑素瘤、肉瘤、血管瘤、畸胎瘤、腺肌瘤、平滑肌肉瘤、大嗜酸粒细胞瘤、内翻性乳头状瘤、乳头状瘤、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、糖尿病和牛皮癣。此外，据报道，心脏中不稳定的氧化还原活性铁的过度积累是一些化疗药物心脏毒性作用的基础(Gammella等人,2014)。

在其他情况下健康的人，铁超负荷的常规治疗由定期安排静脉切开术组成。无法忍受常规抽血的患者可以使用充当铁螯合剂的药物。

最广泛使用的铁螯合药物为它为去铁胺B(DFO)的甲磺酸盐。DFO为铁载体，即对三价铁具有高亲和力的小分子，由微生物分泌，并作为环境铁的清除剂，且作为将铁输入微生物细胞的穿梭剂。DFO是由公认的安全(GRAS)放线菌多毛链霉菌(Streptomyces pilosus)合成的。由西巴-盖吉开发，作为清除铁超负荷的药物，并于1964年被FDA批准用于临床。由于大量铁沉积在血色素沉着病患者的不同组织中，并且在脂质相中的溶解度低，因此患者每天仍要施用4000mg/天/人的剂量。从结构上讲，DFO为一种长而线性的亲水分子，它缓慢而少量地渗透细胞膜，几乎不进入组织。因此，的施用途径仅限于肌内、皮下和静脉内注射。

为了克服如上所述的临床使用的局限性，制备了DFO的“非铁”金属离子络合物，诸如DFO的锌和镓络合物(美国专利号5,075,469和5,618,838)。发现这些络合物在治疗铁介导的细胞和组织损伤方面比单独的更有效。在克服这些局限性的另一种方法中，将与对铁具有较低亲和力的另一种铁螯合剂(最好为可渗透细胞的铁螯合剂(Hider,2010)，诸如去铁酮)一起施用，其易于渗透细胞膜，也可以口服施用。所使用的两种螯合剂的日剂量均已超过30mg/kg(Origa等人,2005)。