[发明专利]药物制剂

说明书

本发明涉及一种膜，其包含一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子海藻酸盐的海藻酸盐混合物，和式(I)化合物如肾上腺素或其药学上可接受的盐。本发明还涉及用于制造这种膜的方法，以及这种膜在治疗人类患者中的用途，特别是这种膜在治疗选自过敏反应、浅表出血和心脏停搏的病症中的用途。

技术领域

本发明涉及一种膜，其包含一价阳离子海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子海藻酸盐的海藻酸盐混合物，和式(I)化合物如肾上腺素或其药学上可接受的盐。本发明还涉及用于制造这种膜的方法，以及这种膜在疾病治疗中的用途，特别是在过敏反应、浅表出血和心脏停搏的治疗中的用途。

背景技术

肾上腺素是激素和神经递质，其通常由肾上腺和某些神经元在人体中产生。它通过(例如)增加肌肉的血流量、心率、心输出量、呼吸速率、支气管扩张、瞳孔扩张和血糖水平而在“战斗或逃跑”(flight or fight)反应中起重要作用。在分子水平上，肾上腺素作用于α-和β-肾上腺素受体。

肾上腺素还可用作治疗许多病症的药物。特别是，它用于治疗包括过敏反应、浅表性出血和心脏停搏的病症。在过敏反应中，其是严重的、威胁生命的全身反应，肾上腺素被指示在过敏反应的紧急治疗中，包括对叮咬、造影剂、药物的过敏反应或在具有对已知触发剂的过敏反应史的人中。据信肾上腺素通过(a)刺激α-肾上腺素受体，增加外周血管阻力，从而改善血压和冠状动脉灌注，逆转外周血管舒张，并减少血管性水肿，(b)刺激β₁肾上腺素受体，产生正性肌力和变时性心脏效应，和(c)刺激β₂肾上腺素受体，引起支气管扩张并增加肥大细胞和嗜碱性粒细胞中细胞内环一磷酸腺苷产生，减少炎性介质的释放，来介导过敏反应的作用。[1]在过敏反应的治疗中，肾上腺素的推荐剂量为成人约0.3-1.0mg，婴儿和儿童约0.01mg/kg。[1]肾上腺素还用于治疗浅表出血，包括擦伤和鼻出血。肾上腺素通过收缩小血管来减少流向皮肤的血流，因此可以使用肾上腺素的局部或全身应用来使血流转向从而远离损伤部位，并因此减少来自伤口的出血。肾上腺素也已用作栓剂来收缩血管并从而缩小痔疮。在相关的应用中，肾上腺素也可以与局部麻醉剂(例如利诺卡因)混合，以防止麻醉剂从作用部位扩散开来，延长其麻木作用，并且通过收缩小血管来减轻毒性和阻止出血。[2]

唯一当前可获得的用于例如过敏反应治疗的肾上腺素制剂是可注射制剂；特别推荐肌内注射。然而，肌肉内注射是侵入性的，并且在急救人员和护理者中具有针刺伤害的风险。此外，由于患者之间皮下脂肪的深度不同，肌内注射可能是困难的，并且可能导致皮下或静脉内注射。皮下注射被认为与肌肉内注射相比，与肾上腺素的峰值血浆浓度的显著延迟时间相关。[3]同时，肾上腺素的静脉内给药可能与许多患者的不良副作用有关，有时甚至严重或致命，并且应当仅为具有无反应过敏反应的那些患者保留。[1]

此外，已知肾上腺素的溶液制剂具有低稳定性，导致制剂的低保存期限。特别地，氧化是肾上腺素在水溶液中降解的主要途径。该过程通过暴露于光、氧、中性或碱性pH或升高的温度而加速。pH的影响被认为是肾上腺素稳定性的主要决定因素。肾上腺素的稳定性在pH 3-4左右最佳，在pH 5.5以下可接受。[4]

总之，目前没有可用的肾上腺素制剂，其可以以非侵入性方式施用、且其是无针的、且其导致可接受的肾上腺素的生物利用度和血浆浓度，且在患者之间具有低的差异性、且其是足够稳定的以便具有作为药品的可接受的保质期。

发明内容

本发明基于出乎意料的发现，即在适于对给口腔施用的膜剂中式(I)化合物如肾上腺素或其药学上可接受的盐的制剂可提供有利的性质平衡。这种性质平衡对于在治疗诸如过敏反应、浅表性出血和心脏停搏的病症中的使用是期望的。特别地，在膜剂包含肾上腺素或其药学上可接受的盐的情况下，所述膜的性质与肌内含肾上腺素的制剂的性质相比是有利的。肾上腺素的膜制剂可以潜在地提供肌肉内制剂的无针替代物，同时使得能够将可接受的肾上腺素的血浆水平递送至患者，其中患者之间的差异性低。此外，发现肾上腺素的膜制剂在室温下83天基本上稳定。