[发明专利]神经甾体衍生物和其用途

说明书

本发明考虑了具有改进的溶解度和生物利用度的新颖神经甾体衍生物化合物，如加奈索酮和别孕烯醇酮的衍生物。所述新颖神经甾体衍生物化合物由下式(I)和(II)表征，其中R¹是甲基或氢，R²是酯官能团(R‑C(O)O‑)，R³是氢，R⁴是α或β氢，R⁵是R‑CO‑或任何烃结构(R‑)，并且其中R(在R²或R⁵中)独立地选自包含10个碳原子或更少的碳原子的任何结构，其是直链或分支链、饱和或不饱和的，可在所述结构内包含环状或芳香族官能团，并且其中R含有不超过1个OH或NR₂或2个醚或硫醚官能团。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年5月4日提交的美国临时申请第62/667,100的优先权和权益，其通过全文引用的方式结合在此，如同在本文中完整阐述一样。

技术领域

本发明涉及具有改进的溶解度和生物利用度的新的神经甾体衍生物化合物，并且涉及包含新颖神经甾体衍生物化合物作为活性成分的药物组合物，和用神经甾体衍生物化合物调配的新颖药物组合物，用神经甾体衍生物化合物调配的药物制剂的制品，以及其用于治疗医学病况，如疼痛，例如急性和/或神经性疼痛和纤维肌痛、情绪障碍，例如抑郁症、重度抑郁症、产后抑郁症、双相性抑郁症、焦虑和运动障碍，例如癫痫、震颤和帕金森氏病，以及用于改善治疗效果和疗效的治疗用途。

背景技术

神经甾体是类固醇激素衍生物，不含激素作用，但仍通过调节离子型受体而影响神经元兴奋性。神经甾体被进一步细分为天然的(在大脑中产生)和合成的。一些作者在天然激素类中区分激素类和常规神经甾体。后者包括激素代谢产物，如别孕烯醇酮(allopregnanolone)或四氢脱氧皮质酮(tetrahydrodeoxycorticosterone)，不含激素活性。然而，激素和其衍生物都具有大部分生理功能。通常很难区分激素和其代谢产物的作用。所有这些物质都可能影响其在调节促凋亡和抗凋亡因子表达、细胞内信号传导途径、神经传递、氧化和发炎过程中的活性。迄今为止，已进行了多项研究，显示神经甾体在治疗中枢和周围神经系统损伤、局部缺血、神经退行性疾病或癫痫发作中的功效。

别孕烯醇酮，也称为5α-孕烷-3α-醇-20-酮，是一种内源性抑制性孕烷神经甾体。虽然它是γ-氨基丁酸(GABA)对GABAA受体的作用的有效正变构调节剂，但它在基于水溶液的液体中的溶解度低。别孕烯醇酮的作用与对GABAA受体的GABA作用的其它正变构调节剂的作用类似，如苯并二氮呯，包括抗焦虑药、镇静剂和抗惊厥药活性。内源性产生的别孕烯醇酮通过微调GABAA受体和调节几种正变构调节剂和激动剂对GABAA受体的作用来发挥关键的神经生理学作用。参见博罗维茨(Borowitz)等人，《前内分泌(Front.Endocrin.)》2011,2,1。

加奈索酮(Ganaxolone)，3α-羟基-3-甲基-5α-孕烷-20-酮或(3α,5α)-3-羟基-3-甲基孕烷-20-酮或CCD 1042是合成性神经甾体类似物，其充当GABA受体的调节剂。加奈索酮已通过临床试验的安全性测试，并且即使在非常高的剂量下，副作用也相对适度。它显示出治疗颞叶癫痫发作以及月经期癫痫的前景。加奈索酮也正在研究用于治疗创伤后应激障碍、脆性-X综合症、神经性疼痛、新生儿癫痫发作和产后抑郁症。加奈索酮是神经甾体，其被传授为可能的抗惊厥药和抗癫痫药，在治疗全身性失神发作以及简单和复杂的部分发作中具有潜在效用。参见卡特(Carter)等人：《药理学与实验治疗学杂志(J.Pharm.AndExp.Ther.)》，第280卷，#3，1284-1295。加奈索酮也被传授为GABAA的正变构调节剂，但在偏头痛的2期临床试验中未能显示出及时缓解疼痛的益处。加奈索酮已被美国FDA批准用于治疗原钙粘蛋白-19基因(PCDH19)女性癫痫。加奈索酮在成人和儿童中耐受良好。