[发明专利]TLR7/TLR8抑制剂的晶型

说明书

本申请涉及处于其游离形式的(S)‑N‑(4‑((5‑(1,6‑二甲基‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑4‑基)‑3‑甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[4,3‑c]吡啶‑1‑基)甲基)双环[2.2.2]辛烷‑1‑基)吗啉‑3‑甲酰胺的不同晶型，连同组合物、其制备方法、以及其使用方法。在一些实施例中，晶型也含有水(“水合物”)。这些材料在不同自身免疫性疾病的治疗中是有用的，这些自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合性结缔组织病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多发性肌炎、干燥综合征、关节炎、类风湿关节炎和银屑病。

技术领域

本披露总体上涉及(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺的晶型。本披露还总体上涉及包含该晶型的药物组合物、连同制备的方法，以及将该晶型用于治疗与选自TLR7和TLR8的内体Toll样受体的活性相关联的具体自身免疫性疾病的方法，以及用于获得此类晶型的方法。

背景技术

(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺首先在2017年9月6日提交的WO 2018/047081中披露为HCl盐，该文献通过引用以其全文并入，并且是具有式I的结构TLR7和TLR8的双重抑制剂：

具有式I的化合物在与选自TLR7和TLR8的内体Toll样受体的活性相关联的具体自身免疫性疾病状态的治疗中是有用的。同样，因此，具有式I的化合物在某些自身免疫性疾病的治疗中是有用的，这些自身免疫性疾病包括如系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合性结缔组织病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多发性肌炎、干燥综合征、关节炎、类风湿关节炎或银屑病。

特定药物的活性药物成分(API)的固态形式通常是药物易于制备、吸湿性、稳定性、溶解度、储存稳定性、易于配制、胃肠液中的溶解速率和体内生物利用度的重要决定因素。在相同的物质组合物以不同的晶格排列结晶的地方，出现晶型，导致特异于特定晶型的不同的热力学特性和稳定性。晶型还可以包括相同化合物的不同水合物或溶剂化物。在决定哪种形式优选时，比较了形式的许多特性并且基于许多物理特性变量选择优选的形式。完全有可能的是在一些情况下，其中某些方面如易于制备、稳定性等被认为是至关重要的，一种形式可以是优选的。在其他情况下，对于更大的溶解速率和/或优越的生物利用度而言，不同的形式可以是优选的。还不可能预测特定化合物或化合物的盐是否将形成多晶型物、任何此类多晶型物是否将适合于治疗组合物中的商业用途、或者哪种多晶型物将显示此类令人希望的特性。

发明内容

本披露提供了处于游离形式(即非盐形式)的(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺的晶型。在一个具体实施例中，游离形式进一步包括水(本文被称为水合物)。

因此，本披露提供了处于游离形式的(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺的晶型。

本披露进一步提供了(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺的水合物的晶型。