[发明专利]CD4突变蛋白及其使用方法

说明书

本发明涉及含有CD4结构域1和CD4结构域2(CD4 D1D2)的蛋白质，以及涉及使用所述蛋白质用于在对象中治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其中所述CD4 D1D2与野生型人CD4 D1D2相比包含一个或更多个突变。

相关申请的交叉引用

本专利申请要求美国临时专利申请号62/645,903(于2018年3月21日提交)的优先权的权益。优先权申请的全部公开内容通过引用以其整体并出于所有目的并入本文。

政府支持声明

本发明在由美国国立卫生研究院(The National Institutes of Health)授予的授权号AI091476、AI129868和AI126623的政府支持下完成。政府在本发明中具有一定的权利。

技术领域

本发明一般性地涉及蛋白质(包括CD4)及其在HIV治疗中的用途。

背景技术

来源于CD4(即在允许的宿主CD4⁺T细胞上表达的人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus，HIV)的跨膜受体)的多肽可用于抑制HIV感染。这样的CD4来源多肽可通过与病毒颗粒结合来进行调解以阻断或“中和”HIV感染，从而阻碍对允许的宿主细胞上的CD4的识别。可溶性形式的CD4(sCD4)在19世纪80年代最初作为抑制HIV感染的方法提出(Hussey，R.E.et al.(1988)NATURE，331(6151)：78-81；Deen，K.C.et al.(1988)NATURE，331(6151)：82-4；Smith，D.H.et al.(1987)SCIENCE，238(4834)：1704-7；Fisher，R.A.et al.(1988)NATURE，331(6151)：76-8；Watanabe，M.et al.(1989)NATURE，337(6204)：267-70；Traunecker，A.et al.(1988)NATURE，331(6151)：84-6)。然而，sCD4在血浆中的短半衰期减弱了对其用作治疗HIV感染的重组蛋白治疗药物的热情(Watanabe et al.(1989)，同上；Schooley，R.T.et al.(1990)ANN.INTERN.MED.，112(4)：247-53)。此外，从患者直接分离的相当比例的HIV毒株(即，主要分离株)对通过sCD4的中和具有抗性(Ashkenazi，A.et al.(1991)PROC.NATL.ACAD.SCI.USA，88(16)：7056-60；Daar，E.S.etal.(1990)PROC.NATL.ACAD.SCI.USA，87(17)：6574-8；O′Brien，W.A.et al.(1992)J.VIROL.，66(5)：3125-30)。

通过添加免疫球蛋白(Ig)可结晶片段(Fc)已进行对sCD4半衰期的早先改进(Capon，D.J.et al.(1989)NATURE，337(6207)：525-31；Chamow，S.M.et al.(1992)INT.J.CANCER SUPPL.，7：69-72；Bym，R.A.et al.(1990)NATURE，344(6267)：667-70)。包含免疫球蛋白Fc的sCD4形式被称为CD4-Ig。尽管采用这种方法，但人CD4-Ig的半衰期仍低于常规抗体的期望的半衰期(Hodges，T.L.et al.(1991)ANTIMICROB.AGENTS CHEMOTHER.，35(12)：2580-6；Kahn，J.O.et al.(1990)ANN.INTERN.MED.，112(4)：254-61；Chamow，S.M.etal.(1994)BIOCONJUG.CHEM.，5(2)：133-40)。CD4-Ig的次优药动学特性限制了其在治疗环境中的效用。

尽管迄今为止已经取得了一些进展，但是仍然持续需要用于治疗和管理HIV和AIDS的新且有效的治疗。

发明概述