[发明专利]吲哚啉-1-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用

说明书

本发明涉及一种新的调控或抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）活性的吲哚啉‑1‑甲酰胺类化合物，其制备方法及其在医药学上的应用。具体而言，涉及一种通式（I）所示的化合物及其可药用的盐、含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物、应用所述化合物或其可药用的盐治疗和/或预防VEGFR介导的相关性病症、特别是肿瘤的方法以及所述化合物或其可药用的盐的制备方法。本发明还涉及所述化合物或其可药用的盐或含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防VEGFR介导的相关性病症、特别是肿瘤的药物中的用途。其中通式（I）的各取代基与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及一种新的调控或抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）活性的吲哚啉-1-甲酰胺类化合物或其可药用的盐、含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物、所述化合物或其可药用的盐的制备方法以及所述化合物或其可药用的盐或含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防VEGFR介导的相关性病症、特别是肿瘤的药物中的用途和其使用方法。

背景技术

血管新生（angiogenesis）是一个受多种因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、血管生成素（angiopoietin）、白细胞介素6（IL-6）等通过不同的信号通路激发和调控的复杂生理过程，对肿瘤的生长和转移起着重要的作用。比如VEGF与其受体VEGFR1/2/3结合，引发下游的信号级联反应，促进内皮细胞增殖、存活、迁移、血管通透等。VEGFR1（FLT1受体）和VEGFR2（KDR/FLK1）主要与血管生成相关，而VEGFR3（FLT4受体）主要与淋巴管生成相关。VEGFR2普遍表达于几乎所有类型的内皮细胞中，而VEGFR1/3的表达被限制在特定的血管支持组织中。

VEGFR在正常人体组织中呈低水平表达，而在绝大多数肿瘤中呈现高表达，且VEGFR不单表达于血管内皮细胞，还表达于肿瘤细胞。它不仅促进血管内皮细胞分裂、增殖，且诱导肿瘤血管增生，并促使其肿瘤细胞生长转移。因此，抑制VEGFR活性，阻断其信号转导，又达到阻止肿瘤血管新生的作用，进而抑制肿瘤生长及转移，控制肿瘤生长，因此VEGFR是抗肿瘤的一个重要靶标。市场上已有几个小分子VEGFR抑制剂，比如索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、阿西替尼、卡博替尼；还有一些正在进行临床研究，比如呋喹替尼、西地尼布、德立替尼。大多为多激酶抑制剂，具有不同的临床疗效和毒副作用，为肿瘤患者提供了可供选择的治疗手段。

当前PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂在临床上对多种肿瘤显示了良好的疗效，但应答率有待进一步提高。PD-1/PD-L1与VEGFR等激酶抑制剂的联用能否产生协同作用以提高疗效吸引了众多生物制药公司的关注（WO2015088847、WO2016140717、WO2018068691等），现已展开了多种联合用药的临床试验。PD-1与乐伐替尼的临床Ib/II结果显示联合疗法优于单药治疗，在转移性肾细胞癌（ESMO 2017 Congress, Abstract No. 8470）和子宫内膜癌（2017 ASCO）治疗取得了更高的应答率。

基于VEGFR抑制剂在单独和免疫联合治疗多种肿瘤中所展示的前景，本发明设计合成了具有通式（I）所示结构的新颖化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的抑制VEGFR活性的效果和作用。

发明内容

本发明提供作为VEGFR抑制剂的一种通式（I）所示的化合物：

或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，

其中：

R¹为-OR⁷；

R²独立地选自-OR⁸或-C(O)NHR⁸；