[发明专利]癌症中的和用于免疫抑制的抑制性外泌体

说明书

抑制性细胞外囊泡(EV)，例如携带PD‑L1的外泌体，是由癌细胞产生的，并促进免疫系统的系统性抑制，从而使肿瘤能够逃避免疫监视。抑制性EV的抑制剂降低了抑制性EV的抑制性活性和/或产生，从而减轻系统性免疫抑制，并且可以用于提高共施用的免疫疗法的功效。另外，可以施用产生携带PD‑L1的外泌体能力受损的工程化癌细胞来引发免疫系统针对驻留肿瘤，从而克服癌细胞对免疫系统的系统性抑制。而且，可以将外源产生的携带PD‑L1的外泌体施用于受试者用于治疗免疫相关病症或促进治疗性免疫抑制。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年3月14日提交的题名为“Inhibition of Cancer DerivedImmunosuppressive Exosomes”的美国临时专利申请序列号62/643,163；以及于2019年1月9日提交的题名为“Exosomes in Cancer and Immunosuppressive Treatments”的美国临时专利申请序列号62/790,464的优先权，其内容通过引用并入本文。

关于联邦资助的研究或开发的声明：

本发明是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号U19 CA179512的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

本申请包含以ASCII格式电子提交并且通过引用整体并入本文的序列表。所述ASCII拷贝于2019年3月13日创建，名为UCSF058PCT_SL.txt，大小为3,601字节。

引言

免疫疗法彻底改变了癌症治疗。免疫检查点蛋白抑制剂，例如针对PD-L1和PD-1的抗体，已显示出对大量癌症类型(包括黑素瘤、非小细胞肺癌和肾癌)的有效性。这种反应包括在先前在多种其他治疗策略中失败的许多患者的持续缓解。但是，即使在这些癌症中，也只有10％到30％的患者对抗PD-L1/PD-1治疗有反应。在其他癌症(例如，前列腺癌)中反应很少见。患者之间以及癌症之间差异的治疗成功的基础仍然是未知的。

PD-L1是在许多细胞类型的细胞表面上发现的，并且在炎症环境中或由许多致癌性病灶上调的膜结合配体。它与免疫T细胞上的PD-1受体结合，导致抑制抗原驱动的T细胞活化，从而保持炎症反应受到控制。但是，肿瘤细胞可以收编这种机制来逃避免疫破坏。针对PD-L1和PD-1的治疗性抗体阻断这种相互作用，从而可以改善抗肿瘤免疫反应。