[发明专利]孕酮阴道内装置

说明书

本发明涉及包含特定多晶型纯度的孕酮的阴道内装置(特别是环)，用于制造这样的装置的方法以及所述装置的治疗用途。特别地，所述阴道内装置包含高量的孕酮多晶型物I，并且可用于在雌性对象中治疗不孕。

技术领域

本发明涉及包含孕酮的阴道内装置(intravaginal device)、用于制造这样的装置的方法以及所述装置的用途。

背景技术

孕酮(孕甾-4-烯-3，20-二酮；C₂₁H₃₀O₂)属于称为孕激素的一类激素。其是主要的天然存在类固醇，并且是其他类固醇(特别是糖皮质激素、雄激素和雌激素)的生物合成中的前体。

从青春期开始到更年期，在卵巢中(通过黄体)高量产生孕酮，并且在雄性和雌性二者中在肾上腺功能初现(adrenarche)开始之后，肾上腺也少量产生孕酮。在较小程度上，孕酮在神经组织中产生，尤其是在脑中以及在脂肪组织中产生。在人妊娠期间，卵巢和胎盘以越来越高的量产生孕酮。首先，在月经周期的黄体期或分泌期期间以及在早期妊娠中，来源是黄体，然而，在妊娠的第8周之后，孕酮的产生转移至胎盘。

孕酮使子宫为胚胎的植入做好准备，帮助子宫内膜变厚并变得更具血管，使其准备好来容纳受精卵。其还在妊娠中发挥数种作用，包括增大孕妇的乳房、抑制子宫收缩、免疫保护胚胎以及抑制前列腺素合成。

孕酮已用于治疗许多临床病症，例如功能失调性子宫出血、子宫内膜异位症、子宫内膜癌、良性乳腺疾病、先兆流产、先兆子痫、围绝经期症状和黄体期缺陷。

孕酮同样用于辅助生殖技术(也称为辅助受孕)中的黄体期支持。不幸地，并非所有生殖年龄的妇女均能够自然妊娠。许多所述妇女求助于辅助生殖技术(AssistedReproductive Technology，ART)来实现妊娠。至少存在三种主要的ART类型：体外受精(invitro fertilization，IVF)，其涉及提取卵子，在实验室中使卵子受精，并且通过子宫颈将所得胚胎移植至子宫；配子输卵管内移植(gamete intrafallopian transfer，GIFT)，其涉及使用腹腔镜通过腹部切口将未受精卵和精子置入妇女的输卵管中；以及合子输卵管内移植(zygote intra-fallopian transfer，ZIFT)，其涉及提取卵子，在实验室中使卵子受精，并且使用腹腔镜将受精卵置入妇女的输卵管中。在ART过程中，还考虑卵细胞质内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)，其是其中将单精子直接注射到卵子中的IVF技术；以及冷冻胚胎移植(frozen embryo transfer，FET)，其中将已经冷冻(冷冻保存)的胚胎解冻并随后移植至妇女的子宫/输卵管。

对于许多妇女，结合ART，必须采取措施使子宫准备好用于胚胎植入。已开发许多工具来在该过程中进行辅助，其中外源性孕酮补充最为突出。

孕酮常常在黄体期期间并且有时甚至在黄体期以外从外部供应，但是在子宫内膜适当地转化为分泌期以外继续进行孕酮补充并不是严格必需的。在大多数情况下，孕酮补充的目的是辅助可能已在ART过程中受损并且无法提供足够量的孕酮以实现将子宫内膜转化为分泌期的黄体。

不同的孕酮制剂是本领域已知的。

孕酮可经口施用，但是由于其被肝脏迅速清除(肝首过效应)，因此其在循环中(并且特别是在子宫中)的生物利用度低，导致经口孕酮制剂的无效性相当大。此外，为了实现确保子宫内膜增生的足够的子宫内孕酮水平，必需施用高剂量的经口孕酮，这不可避免地导致血液中孕酮代谢物的积累，这可进而产生不想要的副作用。

肌内(intra-muscular，IM)孕酮被广泛使用，并且虽然用IM施用可实现高血清水平，但以这样的方式递送的孕酮在发挥其治疗作用之前经受子宫代谢(子宫首过效应)，并且因此其效力显著降低。此外，IM施用需要每天注射，并且对患者来说是痛苦的、不舒服的和不便的。