[发明专利]金属-碘塞罗宁

说明书

本发明涉及超分子金属配位的碘塞罗宁(liothyronine)(三碘甲状腺素，T3)组合物、制备此类组合物的方法、纯化和配制超分子金属配位的碘塞罗宁的方法以及使用此类组合物治疗甲状腺功能减退症和其它疾病病况的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年4月4日提交的美国临时专利申请案第 62/652,705号的权益，其全部内容以引用的方式并入。

技术领域

本发明大体上涉及超分子金属配位的碘塞罗宁组合物、制备此类组合物的方法、纯化和配制超分子金属配位的碘塞罗宁的方法以及使用此类组合物治疗甲状腺功能减退症和其它疾病病状的方法。

背景技术

自20世纪50年代引入(左旋甲状腺素(T4))以来，用甲状腺激素替代疗法对甲状腺功能减退症进行医疗的历史悠久，几乎没有变化。由甲状腺合成和分泌的两种主要激素(三碘甲状腺素(T3)和T4)调节体内几乎每个器官的代谢活性。甲状腺自稳机制已演化成产生错综复杂但尚未完全了解的系统，其中下丘脑和垂体反馈回路参与其中。然而，现在可以应用过去60年来所习得的一些知识以微调甲状腺激素替代疗法。

尽管T3自1956年以来就已作为药品(碘塞罗宁)市售，但其很少在现代治疗方案中使用。大多数内分泌学家和其它医师避免使用 T3而只开T4的处方，这是因为(a)内源性酶将T4转化为T3，以及(b) 当前T3产品的药代动力学可能构成健康风险。

然而，仅施用T4并不能模仿健康甲状腺的甲状腺激素产生，正常情况下，甲状腺释放的T3足以占血液中循环的T3的15-20％。此外，尽管许多患者可以将足够的T4转化成T3以弥补天然分泌的T3的不足，但一些患者并不能如此。这些患者通常经历残留的甲状腺功能减退症状，并报告有较高比率的增重、抑郁症和嗜睡症。

因此，越来越多地关注于研究将T3连同T4提供给那些在仅服用T4 之后继续经历残留甲状腺功能减退症状的患者的益处。尽管关于何时以及如何使用T3的争论仍然存在，但当今大多数专家都同意，当前可用的T3 化合物应每天施用多于一次。在健康个体中，T3血浆浓度保持相对稳定。然而，当作为药品口服给予时，T3会被快速吸收，初始产生高峰值浓度，随后是低谷值水平。多个低剂量更接近模拟天然T3的血液水平，但会带来显著的依从性问题。缓慢释放配制物更有可能实现T3产品未满足的医疗需求，所述配制物在一天给药一次的情况下提供正常24小时的水平。

尽管药物复合的持续释放(SR)制剂是可用的，但其生物可用性和临床功效会由于配制局限性而变化。经FDA批准的同类最佳SR T3产品最终应被医疗团体接受作为对绝大部分的甲状腺功能减退患者的有效疗法。另外，T3正越来越多地用于控制其它病况。

尽管承认已广为人知的警告，即在甲状腺机能正常的患者中使用甲状腺激素可能会导致亚临床以及症状性甲状腺功能亢进症，但很有可能的是 T3的药物作用在将来会扩大。估计甲状腺激素的年销售额会超过$1B。在估计有20％的T4产品用户未得到最佳治疗的情况下，T3产品很可能会产生显著影响。

用于甲状腺激素替代疗法和其它疗法的碘塞罗宁的“甲状腺机能正常模拟剂”剂型将是对现有方案的改进。

发明内容