[发明专利]用于治疗肛裂和痔疮的局部药物组合物

说明书

本发明涉及在肛门部用于肛裂和痔疮(包括痔疮切除术的术后时期)的局部药物组合物。药物组合物包含肛门扩张剂、粘膜粘附性聚合物和非水性载体。还描述了制备所述药物组合物的方法。

应用领域

本发明涉及在肛门部用于肛裂和痔疮(包括痔疮切除术的术后时期)的局部药物组合物。

现有技术描述

肛裂是一种肛门直肠疾病，影响至少11％的世界人口。该病理学的特征在于皮肤上的裂伤或溃疡性病变，其位于肛管或肛门边缘，并且经常导致在排泄期间发生痉挛和出血。除了肛门部的痉挛和出血以外，其主要症状是排便期间的疼痛，瘙痒，肛门部的皮肤刺激，以及在某些患者中的直肠脱垂。该疾病还影响所有年龄段的男性和女性，并且其最常见的病因是饮食、肠易激疾病(irritable bowel disease)、克罗恩病(Crohn’s disease)和局部创伤。

肛裂治疗通常涉及施用麻醉剂进行疼痛管理，使用治疗垫，并且等待伤口愈合(其通常在治疗开始后6至8周内发生)。在若干情况下，根据伤口严重程度、伤口深度和出血程度，患者可能进行伤口缝合手术。

肛裂是与痔疮分开的病况，痔疮由痔丛中的静脉压升高所引起的粘膜下层肛门直肠静脉扩张构成。外痔发生在齿状线(pectine line)以下并且被鳞状上皮或皮肤上皮覆盖。另一方面，内痔位于齿状线上方的内痔丛中并且被柱状粘膜或变移上皮覆盖。患有痔疮疾病的患者出现的主要症状有：出血、痔疮乳头脱垂、肛门疼痛或不适、急性炎症(具有或不具有静脉炎迹象的血栓形成)、刺激性或肛周皮炎以及排泄后直肠不完全排空的感觉。

通常，痔疮的治疗涉及：患者饮食习惯的改变，该部位的足够的卫生，以及使用局部药剂(诸如防腐剂、血管扩张剂和麻醉剂)。

痔疮和肛裂常见的其他治疗方法如下所述。施用局部皮质类固醇可以减轻局部炎症。然而，这组药物在治疗疾病方面的功效不佳(没有临床证据证实使用这些药物减轻水肿、出血或痔疮突出)。然而，局部皮质类固醇的副作用是具有感染和皮肤萎缩的风险。

肉毒杆菌毒素已被实验性地用于治疗肛裂。实验室研究已经确定其功效类似于硝酸盐软膏的功效。尽管不良反应发生率较低，但是与括约肌切开手术相比，它具有较低的治愈率和较高的复发率。治疗的费用很高，并且所使用的剂量和技术尚未标准化。长时间使用肉毒杆菌毒素可能导致感染、局部血肿、痔疮血栓形成和暂时性失禁的可能性。

利多卡因(lidocaine)、辛可卡因(cinchocaine)和其他酰胺型麻醉剂已被局部用于肛裂患者的症状改善。酰胺基的麻醉剂比用于在该部位局部施用的其他麻醉剂组更常用，因为它们不会像代谢为对甲基苯甲酸的酯型麻醉剂那样引起变态反应和致敏作用。

使用氨甲酰甲胆碱(betanechol)治疗裂缝提供了良好的临床反应，其中并发症和副作用的发生率较低。然而，在将氨甲酰甲胆碱与地尔硫卓(diltiazem)进行比较的实验室研究中，已经发现地尔硫卓通过在肛裂和痔疮的治疗中具有更长的时间间隔和更少的复发发生率而支持成功的临床反应。

一些钙通道阻滞剂(诸如地尔硫卓和硝苯地平(nifedipine))通过降低括约肌的静息压力、促进肛门腔的内部区域中和边缘处的伤口愈合而已被用于治疗肛裂以及痔疮切除术的术后时期。圣保罗大学医学院的Carlos Walter Sobrado博士在2013年11月发表的文章肛门直肠疾病的治疗(Treatment ofAnorectal Diseases)指出，在软膏中使用2％局部地尔硫卓显示出75％的愈合率，而局部0.2％硝苯地平已达到80％至90％的愈合率。E.A.Carapeti等人，局部地尔硫卓和氨甲酰甲胆碱在不具有副作用的情况下降低肛门括约肌压力(Topical Diltiazem and Bethanechol Decrease Anal Sphincter PressureWithout Side Effects)，1999年公开了地尔硫卓在肛裂的治疗中用于局部和口服施用的用途，显示了以2％的浓度局部使用该物质的优先选择。