[发明专利]通过自由可逆嵌入对医疗设备进行3D生物打印

说明书

公开了通过悬浮水凝胶自由可逆嵌入工艺制造定制医疗设备的各种系统和工艺。可以根据结构材料沉积到支撑材料中的方式或取向以及挤出组件的三维运动来控制所制造物体的机械性质。进一步地，可以通过向结构材料添加造影剂、获取所制造物体的三维重构、然后将三维重构与所制造物体所基于的计算机模型进行比较来验证所制造物体的尺寸。本文描述了这些和其他技术。

优先权

根据美国法典第35篇第119(e)节的规定，本申请要求2018年4月10日提交的标题为通过悬浮水凝胶自由可逆嵌入对基于水凝胶的医疗设备进行3D生物打印的美国临时专利申请第62/761,897号的优先权，该专利申请的全部内容特此通过引用并入本文。

背景技术

生物系统的增材制造(AM)有可能彻底改变软结构工程、生物假体和组织修复支架。虽然金属、塑料和陶瓷的三维(3D)打印已经从根本上改变了许多领域(包含医疗设备)，但将这些技术用于打印复杂和柔软的生物结构时却受到了限制。主要的挑战如下：(i)沉积弹性模量小于100千帕(kPa)的软材料；(ii)在打印时支撑这些软结构，这样它们就不会松塌；(iii)移除使用的任何支撑材料；(iv)在整个过程期间使用水环境保持细胞存活，其中该水环境的pH值、离子、温度和无菌性控制在严格的公差范围内。目前已经生产出尝试应对这些挑战的昂贵的生物打印机，但是还没有使用软水凝胶达到与使用商业级热塑性打印机相当的结果。

一些水凝胶由于在稳态载荷下容易流动或变形，因此不可能分层沉积。然而，水凝胶是先进生物制造技术的理想材料，因为它们的结构是复杂生物系统(诸如人体组织)功能的基础。3D组织打印(即组织AM)是为了制造生物分子和细胞的宏观活体复合物，这些生物分子和细胞具有产生营养运输、分子信号传递和其他组织特异性生理机能的高阶功能的相关解剖结构。通过AM复制组织的复杂结构需要真正的自由成形制造，因为组织具备管、膜和蛋白质纤维的互穿网络，它们很难用独立的熔融沉积或光聚合技术来制造。传统的AM技术可能不具备自由成形制造和软组织快速成型所需的空间控制水平。

3D组织打印的最新进展带来了水凝胶材料AM中遇到的高度特定问题的解决方案，并且通常限于特定的应用。例如，熔融沉积建模(FDM)已经用于打印软骨组织的无血管复制品以及可用于铸造血管化组织的不固定血管。与实体自由成形制造中使用的粉末类似，动态支撑材料已经被开发以在复杂的空间模式中制造软材料，而不需要打印的支撑物。这些半固体材料可能支持细胞和凝胶的融合；然而，后一种情况会受限，并不构成真正的自由成形制造。事实上，在体外制造宏观生物结构的最成功的方法依赖于铸造而不是AM，因为传统的AM技术可能不足以重现真正的组织复杂性。

许多凝胶是生物制造的理想材料，因为它们的结构是复杂生物系统(诸如人体组织)功能的基础。如果没有像AM/3D打印这样的技术，组织的几何形状可能很难重建，但是3D打印凝胶的方法受限。许多凝胶一开始为流体，并且如果没有支撑物来防止其下垂或渗出，就不能进行3D打印。传统的3D打印技术可能不具备无几何限制3D打印凝胶和组织所需的控制水平。尝试通过FDM打印凝胶可以产生软骨样组织以及具有简单血管网络的凝胶，但是效果限。事实上，由于传统的3D打印技术可能不够有效，与3D打印相比，铸造组织更容易、更有效。

进一步地，由细胞外基质(ECM)材料和相关材料制造医疗设备(诸如替代生物结构、组织支架和神经引导导管)益处很多。例如，此类医疗设备将具有与自然形成的生物结构相当的机械、电气和/或结构性质。作为另一个示例，此类医疗设备将具有改进的生物整合特性，并且因此遭受更少的由于医疗设备和患者之间缺乏生物相容性而造成的术后并发症。更进一步地，医疗设备可以由直接从患者获得的脱细胞组织或者由医疗设备替代或分割的组织或结构制造。这样一来，此类医疗设备可以为每个患者量身定制。

发明内容

在一个总体方面，本发明被设计成提供增材打印的、生物相容的、功能性的、患者定制的医疗设备，诸如替代生物结构、神经引导导管和组织支架。