[发明专利]用于治疗肺部疾病的可吸入脂质体缓释组合物

说明书

提供了一种用于治疗肺部疾病的脂质体缓释组合物。脂质体缓释组合物包含脂质体，脂质体包含经聚乙二醇(PEG)修饰的脂质并且包封酪氨酸激酶抑制剂。酪氨酸激酶抑制剂稳定地包埋在脂质体内，并且所得脂质体药物制剂可以气雾化或雾化，经由吸入给药。该气雾化的脂质体药物制剂产生一致的药代动力学和药效学特性，同时实现理想的药效和安全性。

相关申请

本申请要求2018年4月23日提交的第62/661,217号美国临时申请的优先权，该美国临时申请以其整体援引加入。

背景

技术领域

本公开涉及用于递送缓释脂质体组合物的可吸入药物递送系统。本公开涉及制备药物递送系统的方法。本公开也涉及适用于肺部递送系统的缓释药物组合物，其具有延长的药效持续时间。

相关领域描述

不良的肺部疾病由各种外部效应物引发并成为老龄化社会的压倒性问题。特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF)是一种典型的肺病，它困扰全世界约三百万人，其中大部分患者年龄超过50岁。此疾病的预后较差，特发性肺纤维化患者的中位存活时间为从诊断起2至3年。特发性肺纤维化几乎是孤儿肺部疾病，具有可怕的预后和治疗选择有限(有两种已批准的药物上市)的令人衰弱的症状。

尼达尼布(Nintedanib)，一种酪氨酸激酶抑制剂，批准用于特发性肺纤维化的治疗，以每天300毫克的高剂量给药，尼达尼布作为胶囊口服服用，建议剂量为每天两次150毫克。在临床试验中，与安慰剂相比，这种口服酪氨酸激酶抑制剂的给药方案使肺功能下降(增加的用力肺活量)的状况减少大约50％。

然而，酪氨酸激酶抑制剂的口服给药导致非常低的生物利用度，例如，在人类中尼达尼布的生物利用度为4.7％。由目前治疗量的尼达尼布口服治疗引起的不良副作用包括腹泻(最常见的不良事件)、恶心、胃痛、肝脏问题、呕吐、食欲减退、头痛、体重减轻和高血压。

脂质体是自组装的脂肪酸囊泡，其由磷脂双层组成，具有水性内部。这些囊泡已用作缓释药物递送的药物载体数十年。药物的脂质体包封改变游离药物的药代动力学特性，全身性或在疾病部位提供缓慢的药物释放，允许较高的给药剂量和较低频率的给药，并且可能降低副作用和毒性。在脂质体内的高药物包封可以藉由远程装载(remote loading)方法(也称为主动装载)而实现，远程装载方法依赖于跨膜pH和离子梯度，以允许游离的、不带电荷的药物分子扩散进入脂质体内。在脂质体内部，游离的药物分子可以与在水性内部的捕获剂(反离子)复合，以沉淀成为留在脂质体内部的药物-反离子盐。可以定制脂质体药物制剂以实现体内缓慢的药物释放，这会延长药物的治疗效果。这可以藉由调整脂质体制剂和优化某些脂质体性质来实现，例如所使用的磷脂(不同的链长、相变温度)、脂质对胆固醇比、脂质体上的聚乙二醇(PEG)的量(以避免被巨噬细胞清除)、用于药物包封的捕获剂，并且可能是脂质体的层状性(lamellarity)。

已经稳定地包埋在脂质体内的药物可能被气雾化或雾化，以用于吸入递送。然而，并不显而易见的是，利用脂质体技术重新配制酪氨酸激酶抑制剂，可以产生用于以治疗剂量吸入以治疗特发性肺纤维化或其他肺部疾病的制剂。研究显示，经由脂质体药物制剂的不同体内给药途径会获得不可预测的释放特性、血浆半衰期和生物分布。已经在用于治疗肺部疾病的多种活性药剂中观察到这种情况。因此，脂质体药物制剂应该以这样的方式定制，经由吸入的给药产生一致的药代动力学和药效动力学特性，同时实现理想的药效和安全性。