[发明专利]骨化二醇在肥胖症治疗手术患者中的用途

说明书

本文公开了用于治疗肥胖症治疗手术患者的方法和组合物，以及用于治疗或预防与这种患者相关的并发症。

相关申请的交叉引用

特此根据35U.S.C.§119(e)要求2018年4月3日提交的美国临时专利申请第62/652,038号的优先权，并且其公开内容由此以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开大体上涉及用25-羟基维生素D3治疗肥胖症治疗手术患者。本公开还涉及治疗或预防与肥胖症和肥胖症治疗手术相关的维生素D不足或缺乏的一种或多种并发症，例如继发性甲状旁腺功能亢进和骨质软化。

背景技术

已示出肥胖症治疗是肥胖患者减轻体重的有效干预措施。然而，病态肥胖和随后的手术干预通常导致营养缺乏，包括维生素D缺乏，如通过血清总25-羟基维生素D来测量。近来的综述文章(Chakhtoura等人,《代谢(Metabolism)》,65(4)第574-85页,2016年4月)报道了51人观察研究中的29人的平均手术前25-羟基维生素D水平低于30ng/mL，那些研究中的17人的平均25-羟基维生素D水平≤20ng/mL。肥胖症治疗手术后尽管各种维生素D补充疗程，但是平均25-羟基维生素D水平保持低于30ng/mL，只有少数例外。

此人群的维生素D缺乏由若干因素造成，包括与自身肥胖相关一些因素，与手术干预类型相关的其它因素，和与手术干预的结果相关的其它因素。关于第一个因素，已观察到在体重指数(BMI)和血清总25-羟基维生素D之间呈负相关。尽管正常吸收，但是由于维生素D存储在脂肪中，肥胖患者已示出维生素D的生物利用度降低，并且还已经提出低血清总25-羟基维生素D是体积稀释的结果。肥胖患者也已示出在皮肤和内脏脂肪组织中1α-羟化酶和25-羟化酶的表达下降。肥胖症治疗手术程序也已示出对血清总25-羟基维生素D水平的影响。在吸收不良程序中，脂肪吸收障碍是脂溶性维生素D缺乏的贡献者。在小肠中一个或多个主要维生素D吸收位点的旁路也促成维生素D缺乏，如确实削弱消化。与旁路和限制性程序相关的饮食不耐受性还可促成维生素D缺乏。

此人群的维生素D缺乏已与继发性甲状旁腺功能亢进、骨质软化和包括骨质流失的其它骨骼并发症相关，例如如通过降低的骨矿物质密度证明。

继发性甲状旁腺功能亢进示主要由于维生素D缺乏导致的病症。它的特点是PTH的血液水平异常升高，并且在没有及早检测和治疗的情况下，与甲状旁腺腺体增生和代谢的骨病群集相关。报道了与肥胖症治疗手术相关的维生素D缺乏的并发症。当维生素D供应不足时，维生素D激素原(例如25-羟基维生素D₃)的产量下降。维生素D激素原的低产量导致25-羟基维生素D的低血液水平。

可由于缺乏维生素D激素原导致1,25-二羟维生素D的长期低血液水平，因为没有所需要的前体不能继续进行足够的肾激素产生。当胆钙化醇和麦角钙化醇供应不足时，激素原产量显著地降低，这种状况通常由术语如“维生素D不足”、“维生素D缺乏症”或“维生素D缺乏症”来描述。1,25-二羟基维生素D的血清水平降低通过直接和间接机制导致PTH的分泌增加，最终导致过量。产生的甲状旁腺功能亢进导致骨骼转换和其肾骨营养不良后遗症显著增加，其可包括各种其它疾病，如囊状纤维性骨炎、骨质软化、骨质疏松、骨外钙化和相关病症，例如骨痛、关节周炎症和Mockerberg硬化。1,25-二羟维生素D的血清水平降低还可引起肌无力和在骨骼变形情况下的生长迟缓(最常见于儿科患者)。

发明内容

本公开的一个方面提供通过施用持续释放25-羟基维生素D₃治疗已进行肥胖症治疗手术患者的方法。

本公开的另一个方面提供通过施用持续释放25-羟基维生素D₃治疗已进行肥胖症治疗手术的患者的继发性甲状旁腺功能亢进的方法。