[发明专利]免疫-溶瘤的经修饰的痘苗天坛病毒和治疗癌症的方法

说明书

本发明涉及通过向受试者施用溶瘤病毒和疗法的组合来治疗受试者的癌症的方法，所述疗法诱导肿瘤诱导的多形核型骨髓髓系来源的抑制细胞(PMN‑MDSC)的消耗。在某些优选的实施方案中，溶瘤病毒是具有病毒的M1L‑K2L基因缺失的复制缺陷的经修饰的痘苗天坛(MVTT)病毒。在其他优选的实施方案中，诱导肿瘤诱导的PMN‑MDSC的消耗的疗法包括施用针对Ly6G的抗体，例如1A8。本发明的癌症疗法可以与一种或更多种其他的抗癌疗法组合施用。优选的另外的抗癌疗法是免疫疗法，例如施用检查点抑制剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年4月20日提交的美国临时专利申请序列号62/660,546和2018年6月20日提交的美国临时专利申请序列号62/687,531的权益，在此通过引用将其整体并入，包括任何表格、图或附图。

发明背景

间皮瘤是一种石棉相关的恶性形式肿瘤，其在人类中通常预后较差。对于这种威胁生命的恶性肿瘤，目前的护理标准只能在患者的生存率方面达到次佳的改善。利用宿主免疫系统根除恶性细胞已成为癌症免疫疗法的临床策略。尽管免疫检查点抑制剂已改善了某些癌症的治疗效果，但对间皮瘤患者它们的效果并不令人满意。因此，需要新的策略来治疗间皮瘤。近来，溶瘤病毒疗法已经成为一种有前景的癌症免疫疗法，其用于治疗包括恶性间皮瘤在内的实体瘤。然而，有限的病毒治疗功效的机制仍然难以捉摸。

病毒直接介导的癌细胞溶瘤作用是溶瘤病毒疗法的主要机制之一。在溶瘤过程中，危险相关分子模式(DAMP)和病原体相关分子模式(PAMP)被释放到肿瘤微环境(TME)中，这可以通过创建免疫激活环境并随后引发或增强肿瘤反应性T细胞响应来调节释放的肿瘤抗原的免疫原性。临床前和临床研究二者均证明了适应性T细胞免疫在溶瘤病毒疗法中的关键作用。然而，TME通常是免疫抑制环境，其通过诱导耐受性树突状细胞(DC)和CD25⁺Foxp3⁺调节性T淋巴细胞(Treg)来抑制肿瘤反应性T细胞的活化。TME中的骨髓髓系来源的抑制细胞(MDSC)可以抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的响应性，导致患者疗效有限，尤其是当TME具有高度免疫抑制性时。由于T细胞免疫对于溶瘤病毒疗法的疗效必不可少，因此更好地理解TME中的限制性机制对于改善溶瘤病毒疗法的临床效果尤其重要。

MDSC是TME中主要的免疫抑制群体之一，且是癌症免疫疗法有效性的主要障碍。在恶性间皮瘤模型中，MDSC随着肿瘤病灶的发展而迅速扩增，并有助于抑制肿瘤反应性CTL响应。一贯地，TME中MDSC数量的减少可能与患者溶瘤病毒疗法期间抗原特异性CTL响应的产生和治疗效果有关。MDSC可以是单核细胞(M)或多核细胞(PMN)。在痘苗病毒治疗期间靶向COX-2-PGE2途径能够降低PMN-MDSC水平，同时增加抗肿瘤CTL响应。此外，使用COX-2抑制剂塞来昔布的早期研究通过降低PMN-MDSC频率改善了基于DC的针对间皮瘤免疫疗法。尽管这些研究表明PMN-MDSC在癌症免疫疗法中的关键作用，但很少观察到治愈已建立的肿瘤。迄今为止，在溶瘤病毒治疗过程中，TME中MDSC积累的基础机制，MDSC亚群之间的功能差异及其对引发抗肿瘤CTL的影响尚不完全清楚。

发明概述

在某些实施方案中，本发明提供了通过向受试者施用溶瘤病毒和疗法的组合来治疗受试者的癌症的方法，所述疗法诱导肿瘤诱导的PMN-MDSC的消耗。在优选的实施方案中，溶瘤病毒是具有病毒的M1L-K2L基因缺失的复制缺陷的经修饰的痘苗天坛(MVTT)病毒。在其他优选的实施方案中，诱导肿瘤诱导的PMN-MDSC的消耗的疗法包括施用针对Ly6G的抗体，例如1A8。本发明的癌症疗法可以与一种或更多种其他的抗癌疗法组合施用。优选的另外的抗癌疗法是免疫疗法，例如施用检查点抑制剂。

附图简要说明