[发明专利]治疗儿科患者的癌症的方法

说明书

本文提供用于在儿科患者中治疗癌症(例如，炎性肌纤维母细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤)的方法，所述方法使用布加替尼作为单一疗法或与一种或多种第二治疗剂的组合疗法来进行。

本申请要求2018年3月19日提交的美国临时申请号62/645,089的优先权，所述申请的全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本文提供在儿科患者中治疗癌症(例如，炎性肌纤维母细胞瘤和间变性大细胞淋巴瘤)的方法，所述方法使用布加替尼(brigatinib)作为单一疗法或与一种或多种第二治疗剂的组合疗法来进行。

背景技术

布加替尼是一种新型口服(PO)施用的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。布加替尼有效抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)的活化变体。

ALK是在染色体2上编码的在早期大脑发育中发挥生理作用的酪氨酸激酶。成人表达水平低；然而，ALK可在多种恶性肿瘤中发生改变并变得活跃，所述恶性肿瘤包括成人疾病即非小细胞肺癌(NSCLC)以及主要影响儿科患者或年轻人的炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在每种这些病状中，由于染色体重排，最常见的ALK改变涉及融合基因的形成。Holla等人,Cold Spring Harb.Mol.Case Stud.2017,3(1),a001115。在NSCLC中发现的ALK第一基因重排涉及棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)基因和ALK酪氨酸激酶结构域(KD)之间的融合。从那时起，已经描述了被认为会导致异常信号传导和致癌转化的许多其他ALK融合配偶体。Rikova等人,Cell 2007,131(6),1190-203；Takeuchi等人,Clin.Cancer Res.2009,15(9),3143-9。与在NSCLC、IMT和ALCL中可见的融合基因相比，没有重排的全长ALK的活化突变发生在另一种主要的儿童癌症即神经母细胞瘤中。Holla等人,2017。

欧洲已批准三种ALK抑制剂克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)和艾乐替尼(alectinib)用于治疗晚期间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)NSCLC的患者。此外，布加替尼已获得美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration，FDA)的加速批准，用于在克唑替尼进展或不耐受的患者中治疗ALK+转移性NSCLC，并且关于使用布加替尼治疗先前使用克唑替尼治疗的ALK+NSCLC患者的欧洲市场授权申请(EuropeanMarketing Authorisation Application，MAA)正在审查中。尽管ALK抑制剂克唑替尼是用于ALK+NSCLC的有效治疗，但有26％至35％的患者无反应，并且大多数在1年内进展。最终，在大约30％使用克唑替尼治疗的NSCLC患者中观察到ALK依赖性耐药机制，这主要归因于在ALK融合基因中获得干扰克唑替尼结合和/或扩增的次级突变。Gainor等人,Clin.CancerRes.2013,19(15),4273-81；Katayama等人,Clin.Cancer Res.2015,21(10),2227-35；Toyokawa等人,J.Thorac.Oncol.2015,10(7),e55-7。重要的是，包括布加替尼在内的新型药物已显示出克服许多耐药机制的能力。Zhang等人,Clin.Cancer Res.2016,22(22),5527-38。在体外研究中，布加替尼是比克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼更有效的ALK抑制剂，并且是这些药物中唯一对在患者中实现的相关暴露水平下测试的EML4-ALK的所有17个次级ALK突变体都具有实质性活性的药物。