[发明专利]对映选择性生物催化制备4-氰基取代的1-氨基茚满和奥扎尼莫德

说明书

本发明涉及通式为(S)‑I的4‑取代的1‑氨基茚满的对映选择性生物催化制备的方法。以及制备奥扎尼莫德的方法，优选涉及对映选择性生物催化方法制备上述通式的(S)‑4‑取代的1‑氨基茚满，其中R＝‑CN且Y＝H。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年4月12日提交的欧洲专利申请18167058.9的优先权权益，其全部内容通过引用合并于此。

技术领域

本发明涉及用于制备(S)-4-取代的1-氨基茚满的对映选择性生物催化方法以及奥扎尼莫德的制备方法，优选包括本发明的用于制备(S)-4取代的1-氨基茚满的对映选择性生物催化方法。

发明背景

奥扎尼莫德(Ozanimod)是一种免疫调节药物，用于治疗复发性多发性硬化症(RMS)和溃疡性结肠炎(UC)，其结构如下：

在WO2015/066515中公开的奥扎尼莫德的合成中，手性伯胺，特别是(S)-4-氰基取代的1-氨基茚满((S)-2)，用作关键中间体。该手性氰基取代的胺(S)-2具有以下结构:

可以通过胺和氰基基团的官能化获得奥扎尼莫德。手性胺(S)-2为一种有利的中间体，因为随后所需的N-烷基化以及氰基的改性可以通过众所周知的和已建立的反应路线来完成。

根据现有技术，胺(S)-2(以盐酸盐形式获得)的合成通过从4-溴茚满酮(4)开始进行。利用氰化锌作为试剂的初始钯催化的氰化反应提供了4-氰基-1-茚满酮(OZA-5)。该酮与手性磺酰胺(S)-6的缩合产生亚胺，随后进行非对映选择性还原，然后裂解手性磺酰基，导致形成所需的胺(S)-2。在以下方案中显示了现有技术中公开的这种合成路线(另请参见图2)：

尽管该方法提供了获得所需目标化合物(S)-2的途径，但已发现该多步合成路线固有的一些缺点。合成4-溴茚满酮(4)的初始溴化步骤相对昂贵，并且由于需要分离潜在的副产物，因此引起了区域选择性问题以及纯化问题。随后的氰化步骤需要使用剧毒的氰化物作为试剂，同时使用非常昂贵的重金属催化剂(钯盐)。为了形成具有所需绝对构型的立体异构中心，需要化学计量的昂贵的手性助剂，特别是Ellman试剂。在还原步骤中，使用硼氢化钠，其为为相对昂贵的氢化物源，此外，在大规模工艺中也不希望如此。最后，手性磺酰基必须被裂解以形成目标胺(S)-2。

因此，根据WO2015/066515的现有技术合成在经济合成和一些明显的特定成本因素方面存在缺陷。首先，原料4-溴-茚满酮(4)是相对昂贵的材料。尽管4-溴-茚满酮(4)是可商购的，但是其生产是复杂的并且需要相当昂贵的原材料。随后的氰化步骤还与试剂的高成本相关联，并且例如由于使用高毒性氰化物而引起安全问题。另一个缺点是需要昂贵的化学计量的手性Ellman助剂，其用于胺(S)-2的立体异构中心的非对映选择性形成。

M.等在光学活性胺的生物催化路线(BiocatalyticRoutestoOpticallyActiveAmines),化学催化(ChemCatChem),卷1，第1期,2009年8月24日，42-51页，公开了制备光学活性胺的生物催化路线的概述，例如用水解酶进行对映选择性酰化和用转氨酶或胺脱氢酶进行不对称还原胺化。