[发明专利]治疗异常增殖性疾病的药剂和方法

说明书

以通式(I)描述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和n如本中任意处所定义，所述化合物可用于治疗癌症和其他异常增殖性疾病。

技术领域

本发明涉及新化合物及其用于治疗癌症和其他异常增殖性疾病的用途。

背景技术

蛋白质翻译的激活导致了恶性转化。例如，RAS、ERK和AKT信号转导通路的激活刺激了帽依赖性翻译。而且，限速eIF4E翻译因子在许多癌症中高水平表达，并且可以在体内转化啮齿动物的成纤维细胞并促进肿瘤形成。最终，帽依赖性翻译成为癌症治疗的新兴目标。值得注意的是，三种不同的天然化合物靶向eIF4A解旋酶，它们是从马来西亚雨林中的植物中分离出的rocaglate silvestrol，在新西兰沿海海洋海绵中发现的大环内酯pateamine A，以及由太平洋珊瑚产生的类固醇hippuristanol。这些化合物对不同癌症显示出有前景的临床前活性。其他抑制翻译的策略包括雷帕霉素和mTORC1激酶抑制剂、eIF4E激酶MNK1/2抑制剂、干扰eIF4E-eIF4G相互作用的肽(4EGI-1)，以及可直接结合eIF4E的抗病毒病毒唑。

Rocaglates是天然产物超家族的成员，包含常见的环戊[b]呋喃核。该家族的许多成员，包括研究最集中的类silvestrol，都是有效的翻译起始抑制剂，并且在临床前测定(体外和体内)中均表现出单药抗肿瘤活性。大量证据表明这些药剂是eIF4A RNA解旋酶的抑制剂。它们通过经由eIF4A抑制阻碍解旋酶解旋并干扰核糖体募集到mRNA模板从而阻止翻译酶来发挥功能。简而言之，在它们的5’UTR中具有G-四链体(GQ)结构的mRNA的翻译选择性地需要eIF4A。这些～220GQ mRNA包括致癌基因，诸如c-MYC、N-Myc、L-Myc、N-RAS、MYB、Notch1、BCL2和CDK6。

本发明针对的是鉴定可用于治疗癌症和其他异常增殖性疾病的额外的蛋白质翻译抑制剂。

发明内容

本发明提供由式(I)表示的化合物或者其药学上可接受的盐

其中

R₁、R₃和R₅各自独立地为H、烷基、-P(O)(OH)(OH)、-CH₂-P(O)(OH)(OH)、-P(O)(OH)(O-烷基)、-CH₂-P(O)(OH)(O-烷基)、-P(O)(O-烷基)(O-烷基)、-CH₂-P(O)(O-烷基)(O-烷基)或(CO)-烷基，或者-P(O)(OH)(OH)、-CH₂-P(O)(OH)(OH)、-P(O)(OH)(O-烷基)或-CH₂-P(O)(OH)(O-烷基)的药学上可接受的盐，其中R₁、R₃和R₅中的至少一个为H、-P(O)(OH)(OH)、-CH₂-P(O)(OH)(OH)、-P(O)(OH)(O-烷基)、-CH₂-P(O)(OH)(O-烷基)、-P(O)(O-烷基)(O-烷基)、-CH₂-P(O)(O-烷基)(O-烷基)，或者-P(O)(OH)(OH)、-CH₂-P(O)(OH)(OH)、-P(O)(OH)(O-烷基)或-CH₂-P(O)(OH)(O-烷基)的药学上可接受的盐；