[发明专利]秋水仙碱抑制肿瘤生长和转移的用途

说明书

提供了秋水仙碱抑制哺乳动物受试者中的肿瘤生长和转移的用途，包括施用所述组合物和制剂。所述秋水仙碱组合物和制剂包括适合于单独使用或与用于治疗肿瘤生长和转移的其它药物活性剂组合使用的缓释和多峰释放组合物及制剂。

背景技术

秋水仙碱，化学名称(-)-N-[(7S,12aS)-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧代-5,6,7,9-四氢苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺，是在秋水仙(Colchicum autumnale)、嘉兰(Gloriosasuperba)和其它植物提取物中发现的生物碱。其为微管破坏剂，用于治疗可以通过抗炎治疗来治疗、缓解或预防的疾病。

秋水仙碱被公认为治疗痛风性关节炎急性发作、家族性地中海热(FMF)和白塞病的有效疗法。秋水仙碱还被用于治疗许多易于纤维化的炎性病症。近年来，秋水仙碱被认为在治疗心血管疾病的疗法中是有效的。

特别地，在2004年欧洲心包疾病治疗指南(Maisch等人，“Guidelines on theDiagnosis and Management of Pericardial Diseases,”Eur.Heart.J.,2004,25:916-928)中，秋水仙碱被提议作为复发性心包炎(I类适应症)的首选治疗选项和急性心包炎(IIa类适应症)的任选项。

Imazio等人(Circulation,2005,112(13):2012-2016)在对120名首次发作急性心包炎(特发性、病毒性、心包切开术后综合征和结缔组织疾病)的受试者的前瞻性、随机、开放标签设计的研究中表明秋水仙碱对治疗和预防复发性心包炎有效，所述受试者被随机分配到采用阿司匹林的常规治疗或常规治疗加秋水仙碱(第一天1.0至2.0mg，然后每天0.5至1.0mg，持续3个月)。主要终点是复发率，秋水仙碱组在18个月时复发率从32.3％显著降低到10.7％(p＝0.004)。

另外，同一组显示秋水仙碱在常规治疗失败后对治疗急性心包炎有效(Imazio等人，Arch.Intern.Med.,2005,165(17):1987-91)。在前瞻性、随机、开放标签设计中，将84名首次发作复发性心包炎的连续受试者随机分配接受单独的阿司匹林常规治疗或常规治疗加秋水仙碱(第一天1.0至2.0mg，然后每天0.5至1.0mg，持续6个月)中。主要终点是复发率，秋水仙碱组的复发率显著降低(18个月时的实际复发率为24.0％，相比之下常规治疗为50.6％)。

还表明秋水仙碱对复发性心包炎的二级预防有效Imazio等人，Ann.Intern.Med.,2011,155(7):409-14)。秋水仙碱也被提议用于减少如心包炎所揭示的心包切开术后反应(Imazio等人，Am.Heart J.,2011,162(3):527-532；以及Meurin和Tabet,Arch.Cardiovasc.Dis.,2011,104(8-9):425-427)。

首次在163名接受心脏手术的受试者中在术后第3天在秋水仙碱(1.5mg/天)相对于安慰剂的初步前瞻性、开放标签、随机试验中测试了心包切开术后综合征(PPS)的秋水仙碱治疗(Finkelstein等人，Herz,2002,27:791-194)。

也在多中心、双盲、随机试验中证实了秋水仙碱预防PPS的有效性，在所述试验中，将360名受试者(平均年龄65.7+12.3岁，66％为男性)(每个治疗组180名)在术后第3天随机接受安慰剂或秋水仙碱(第一天每天两次，每次1.0mg，随后在≧70kg的受试者中每天两次，每次0.5mg的维持剂量，持续1个月，并且对于70kg的或对最高剂量不耐受的受试者，剂量减半)(Imazio等人，Eur.Heart J.,2010,31:2749-2754)。