[发明专利]米那普利用于降低肿瘤生长的用途

说明书

本发明涉及米那普利二盐酸盐及其类似物用于施用在患有癌症的患者时降低肿瘤生长的用途。

发明内容

本发明涉及米那普利二盐酸盐(Minaprine dihydrochloride)及其类似物用于施用在患有癌症的患者时降低肿瘤生长的用途。

发明背景

放射疗法是癌症治疗中最常用的抗肿瘤策略之一。超过一半的癌症患者接受了放射疗法治疗。使用放射疗法(单独或与手术和化学疗法联合)对于治疗头颈部、乳腺、肺、前列腺、消化道和宫颈癌的肿瘤至关重要¹。肿瘤组织暴露于电离辐射(IR)引发各种致死过程，例如细胞凋亡、自噬性细胞死亡、有丝分裂障碍(mitotic catastrophe)或衰老。这些机制有助于在经放射的组织中破坏癌细胞，但也可以诱导经放射的肿瘤细胞的免疫原性^2，3，改变肿瘤微环境，并允许产生抗肿瘤免疫应答，包括危险信号(三磷酸腺苷和HMGB1蛋白)的释放^4，5、以及嘌呤能受体(特别是P2X7和P2Y2)⁴、TLR4受体^2，3和NLRP3炎性体⁴的激活。通过描述对未经放射的癌细胞的远程效应来说明局部肿瘤反应和免疫系统刺激之间的关系。这种奇异效应，也称为异位(abscopal)效应，已在不同的鼠肿瘤模型以及患者中进行了多年的研究^6-9。其检测与存在大量促炎细胞因子(如TNFα)、产生干扰素(IFN)γ的T细胞呈正相关，需要产生可待观察到的有效免疫应答^10，11。这种效果也可在用放射疗法联合免疫调节剂(如伊匹单抗(Ipilimumab)或白细胞介素-2)治疗的患者中观察到。对异位效应的描述强化了最近在许多动物模型中的描述，即免疫系统各组分对放射疗法应答的主要贡献。通过免疫检查点调节剂的治疗调节(例如使用抗CTLA4或抗PD1的单克隆抗体)或巨噬细胞激活(使用旨在抗CSF1R的单克隆抗体)的影响，最近已研究并强调了免疫细胞(包括肿瘤相关的巨噬细胞、T淋巴细胞和树突状细胞)的核心作用。尽管放射疗法在抗肿瘤治疗库中具有核心作用，但参与消除肿瘤细胞的生物学过程仍然未充分定义且有争议。关于放射诱导的肿瘤细胞死亡的早期研究相对较老，并且其先于最近发现的新的细胞死亡过程以及免疫系统在放射后消除肿瘤细胞中的核心作用。

近年来科学和技术的进步揭示了细胞死亡的数个过程的存在。已经提出了主要基于形态学和功能标准的细胞死亡模式的分类¹³，并将致死过程细分为三种不同的类型：I型细胞死亡(也称为细胞凋亡)、II型细胞死亡(或自噬)和III型细胞死亡(或坏死)。最初构建在I型和III型细胞死亡模式之间的明显区别之上(在受调节或意外诱导的过程之间)，或通过区分诱导体内旁路炎症反应相关的细胞死亡，与针对被认为沉默的或致耐受性的致死过程，这种分类仍然将II型细胞死亡误称为自噬(其主要是维持细胞内稳态所需的细胞内存活机制)，并未反映出坏死性死亡受到遗传控制或具有免疫原性的倾向，正如最近坏死性凋亡的分子特征所揭示的^14，15。此外，细胞死亡的子程序(subroutine)没有或部分揭示这些传统的形态、代谢和生物化学修饰(如有丝分裂死亡和角质化)，关于细胞死亡子程序的研究较少，并被分组在定义不明的细胞死亡模式亚组中，也称为非典型细胞死亡亚组¹³。