[发明专利]用于制备2,2-二甲基哌嗪的方法

说明书

本发明涉及一种用于合成2,2‑二甲基哌嗪并且将2,2‑二甲基哌嗪进一步转化为叔丁基‑3,3‑二甲基哌嗪‑1‑甲酸酯‑半‑DL‑酒石酸盐的新颖的化学方法。

技术领域

本发明涉及一种用于合成2,2-二甲基哌嗪并且将2,2-二甲基哌嗪进一步转化为叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯或其盐(如叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯-半-DL-酒石酸盐)的新颖的化学方法。

背景技术

2,2-二甲基哌嗪作为中间体被广泛用于各种更复杂化合物的合成。

2,2-二甲基哌嗪具有以下化学式(I)：

和CAS RN 84477-72-5，而叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯具有以下化学式(II)：

和CAS RN 259808-67-8

叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯的半-酒石酸盐具有以下化学式(III)：

WO 2005/016900披露了经由2-溴-2-甲基丙酸乙酯(也称作2-溴异丁酸乙酯)与乙二胺在甲苯悬浮液中在碳酸钾的存在下的反应合成3,3-二甲基-哌嗪-2-酮。将获得的3,3-二甲基-哌嗪-2-酮过滤并干燥并最后悬浮在四氢呋喃(THF)中并随后在氢氧化铝锂(LAH)的存在下还原为2,2-二甲基哌嗪。此方法的总产率是令人满意的，但该方法具有许多缺点：

-2-溴-2-甲基丙酸乙酯被分类为1B类诱变剂(H340)

-后处理需要过滤大量的无机盐(KBr和KHCO₃)。

-WO 2005/016900披露了半生产规模，但扩大规模产生了许多问题，包括由于油性低聚物副产物的存在导致的分离问题，以及因此使用大量溶剂(THF或甲苯)的问题。

-使用大量的氢化铝锂(LAH)-THF溶液(与使用LAH有关的经济和安全问题)

以上缺点导致具有低生产率的昂贵方法。

披露了合成2,2-二甲基哌嗪的方法(K.P等人,J.Med.Chem[医药化学期刊].1995,38,4380-4392)，其中在二噁烷中用溴来溴化异丁醛以给出2-溴异丁醛。溴醛与乙二胺在甲苯中首先在5℃-10℃下、然后在回流温度下反应，产生6,6-二甲基-1,2,5,6-四氢吡嗪。将所得的氢吡嗪在Pd/C上在低压下氢化提供2,2-二甲基哌嗪。该方法已经应用于WO 2008/134035和WO 2007/127175中。该方法概述于以下方案1中：

方案1：如在中所述的2,2-二甲基哌嗪的合成

此方法也具有许多缺点，尤其是使用有毒且难以处理的溴，在此方法中需要许多蒸馏步骤，并且需要在甲苯中耗时的再萃取以获得可接受的产率。

因此，明显需要开发用于制备2,2-二甲基哌嗪的改进的方法，这些方法是有成本效益的、工业上适合的、具有可接受的产率并且可以克服以上披露的方法的缺点。

Rodig等人披露了四步合成CO₂的环状三聚物，所述合成包括异丁醛的氯化和随后的2-氯-2-甲基丙醛的环三聚合以形成2,4,6-三(2-氯丙烷)-2-基-1,3,5-三氧杂环己烷。

WO 2014/096151、WO 2008/019372、WO 2013/130660、WO2007/127175和WO 2012/124696中披露了用2,2-二甲基哌嗪作为起始材料获得叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯半-DL-酒石酸盐的方法。

发明内容