[发明专利]曲地匹坦在晕动病中的用途

说明书

本文公开了一种治疗或预防晕动病或其至少一种症状的方法，其包括用NK‑1受体拮抗剂曲地匹坦进行治疗。

相关申请的交叉引用

本申请要求共同未决的2018年9月28日提交的美国临时申请62/737,992和2019年7月16日提交的美国临时申请62/874,927的权益。

背景技术

本申请总体涉及NK-1受体拮抗剂的用途。更具体地，本申请涉及NK-1拮抗剂曲地匹坦(tradipitant)在晕动病中的用途。

晕动病是由可以由真实的或感觉到的致病运动引起的一系列症状定义的疾病。这样的运动可以包括例如涉及受试者的头部的运动，该运动可以产生一种或多种以晕动病为特征的症状。引起晕动病的致病运动通常包括乘坐任何形式的交通，例如汽车、公共汽车、火车、其他地面或轨道交通、有动力的船、渡轮、游轮、帆船、个人水飞行器、独木舟、皮艇、划艇、飞机和直升机，乘坐游乐设施，以及某些体操动作，例如翻筋斗。晕动病的症状通常可包括但不限于恶心、呕吐、头晕、头痛、饱胀、冷汗、出汗、苍白、定向障碍和厌食。据报道，处在包括海上、空中和陆地旅行在内的普通旅行条件下的总人口的至多30％受晕动病的影响。一项在公共汽车旅行期间的流行病学研究中，晕动病患病率很高，发现28％的乘客报告感到不适，而13％报告感到恶心。

在感觉冲突理论下，晕动病被描述为是由于视觉、前庭和体感系统对运动的感知之间的不匹配或缺乏运动感知而引起的。据信，实际体位与感知到的体位之间的差异会引发晕动病的适应不良反应。晕动病是世界上最普遍的阵发性疾病之一，其流行率随着世界人口的流动而急剧增加。尽管该疾病的患病率不断上升，但当今可利用的治疗方法主要是抗组胺药和抗胆碱能药，其是在1940年代首次发现的。

哺乳动物速激肽(神经激肽[NK])是一类具有共同的C端序列的肽神经递质。该组包括物质P(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。SP是最丰富的NK，优先与1型神经激肽(NK-1)受体结合，并参与许多生理过程的调节。已将NK-1受体在中枢神经系统中定位，并发现其在脑中分布广泛，包括中脑、基底神经节、下丘脑和边缘系统。神经激肽受体也广泛分布在肠道、支气管树和血管系统中。

NK-1受体已被确定为治疗晕动病的潜在治疗靶标。马罗匹坦是另一种神经激肽1受体拮抗剂，已被批准用于预防猫和狗的由晕动病引起的呕吐。一项交叉研究表明，与安慰剂相比，该疗法减少了超过75％的狗的呕吐发生率。尽管马罗匹坦与其他NK-1拮抗剂具有不同的分子组成和药代动力学，但该数据支持探索NK-1拮抗剂对人类晕动病的效果。另一种NK1受体拮抗剂阿瑞匹坦(aprepitant)被批准用于成人的术后恶心和呕吐(PONV)，并与儿童和成人中的其他药物一起使用以防止某些抗癌(化疗)药物引起的恶心和呕吐。目前，在临床试验中正在对曲地匹坦进行测试，以治疗胃轻瘫患者的恶心和呕吐。目前，可用的疗法并非对所有患者都有效，并且所用的某些药物具有明显的副作用。

曲地匹坦是一种高效、选择性、中枢穿透性和具有口服活性的神经激肽1(NK-1)受体拮抗剂，如下以式(I)化合物表示

曲地匹坦在美国专利7,320,994中公开，并且包含六个主要结构成分：3,5-双三氟甲基苯基部分，两个吡啶环，三唑环，氯苯基环和甲酮。曲地匹坦的以下化学名称是已知的：2-[1-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-5-(4-吡啶基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-3-吡啶基](2-氯苯基)-甲酮，和{2-[1-(3,5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮，也被称为LY686017和VLY-686。曲地匹坦的晶型IV和V在美国专利7,381,826中公开，制备晶体{2-[1-(3,5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮晶型IV的方法在美国专利8,772,496、9,708,291和10,035,787中公开。