[发明专利]CCR2拮抗剂治疗实体瘤的方法

权利要求书

1.一种治疗实体瘤的方法，所述方法包括施用有效量的趋化因子受体2(CCR2)拮抗剂。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述CCR2拮抗剂具有下式所示的结构：

或其药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或其旋转异构体；其中

A为C(R⁵)(R⁶)或N(R⁵)

下标m和n各自独立地为0至2的整数，并且m+n≤3；

R¹选自下组：芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C_1-4烷基，其中，杂芳基部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；并且其中，所述芳基和杂芳基基团或部分任选地被1至5个R^x取代基取代；

R²选自下组：H、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C_1-4烷基，其中，所述杂芳基部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；并且其中，所述芳基和杂芳基基团或部分任选地被1至4个R^x取代基取代；

或任选地，R¹和R²与其连接的氮原子结合形成6至11元单环或稠合双环杂环或杂芳基环，其中，-NR¹R²任选地进一步被1至4个R^x取代基取代；

R³选自下组：H、C_1-8烷基、C_3-8环烷基和C_3-8环烷基-C_1-4烷基，其各自任选地被1至3个R^y取代基取代；

R⁴选自下组：H、任选被1至2个R^y取代的C_1-8烷基和-CO₂H：

R⁵选自下组：C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷氧基、C_3-8环烷基-C_1-4烷基、C_1-8烷基胺基、二-C_1-8烷基胺基、芳基、芳氧基、芳基胺基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳胺基和杂芳基-C_1-4烷基，其各自任选地被1至5个R^z取代基取代；

R⁶选自下组：H、F、OH、C_1-8烷基和C_1-8烷氧基，其中，C_1-8烷基和C_1-8烷氧基基团任选地被1至3个R^z取代基取代；

或任选地，R⁵和R⁶结合形成螺环5或6元环烷基环，其任选地为不饱和的，并且具有任选地被1至4个R^z取代基取代的稠合芳基基团；

各R^x独立地选自下组：卤素、-CN、-R^c、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-C(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-NR^bC(O)R^a、-NR^bC(O)₂R^c、-NR^a-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-OR^a、-O-X¹-OR^a、-O-X¹-NR^aR^b、-O-X¹-CO₂R^a、-O-X¹-CONR^aR^b、-X¹-OR^a、-X¹-NR^aR^b、-X¹-CO₂R^a、-X¹-CONR^aR^b、-SF₅、-S(O)₂NR^aR^b和5-或6-元芳基或杂芳基，其中，各X¹为C_1-4亚烷基；各R^a和R^b独立地选自：氢、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，R^a和R^b可以与氮原子结合形成具有0至2个另外的选自N、O或S的杂原子作为环成员的五或六元环，其可任选被氧代基取代；各R^c独立地选自：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基和C_3-6环烷基；并且任选地，当两个R^x取代基在相邻原子上时，它们结合形成稠合的五或六元碳环，并且其中，芳基或杂芳基基团任选地被1-3个选自下组的成员取代：卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基和C_1-4卤代烷氧基；

各R^y独立地选自下组：卤素、-CN、-R^f、-CO₂R^d、-CONR^dR^e、-C(O)R^d、-OC(O)NR^dR^e、-NR^eC(O)R^d、-NR^eC(O)₂R^f、-NR^dC(O)NR^dR^e、-NR^dC(O)NR^dR^e、-NR^dR^e、-OR^d和-S(O)₂NR^dR^e；其中，各R^d和R^e独立地选自：氢、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，R^d和R^e可以与氮原子结合形成具有0至2个另外的选自N、O或S的杂原子作为环成员的五或六元环；各R^f独立地选自下组：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基和C_3-6环烷基；

各R^z独立地选自下组：卤素、-CN、-Rⁱ、-CO₂R^g、-CONR^gR^h、-C(O)R^g、-OC(O)NR^gR^h、-NR^hC(O)R^g、-NR^hC(O)₂Rⁱ、-NR^gC(O)NR^gR^h、-NR^gR^h、-OR^g、-S(O)₂NR^gR^h-、-X¹-R^j、-X¹-NR^gR^h、-X¹-CONR^gR^h、-X¹-NR^hC(O)R^g、-NHR^j、-NHCH₂R^j和四唑；其中，各R^g和R^h独立地选自：氢、C_1-8烷基、C_3-6环烷基和C_1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，R^g和R^h可以与氮原子结合形成具有0至2个另外的选自N、O或S的杂原子作为环成员的五或六元环，其可任选被一个或二个氧代基取代；各Rⁱ独立地选自下组：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基和C_3-6环烷基；各R^j选自下组：C_3-6环烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。