[发明专利]作为CDK4和CDK6抑制剂的2H-吲唑衍生物及其治疗用途

说明书

公开了作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和细胞增殖抑制剂的其中R¹是氢的式(I)的经2‑氨基嘧啶取代的2H‑吲唑化合物以及所述化合物的其中R¹是在生理条件下可代谢的基团的前药，以及所述化合物和所述前药的治疗用途及制备方法。这些化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、和药物组合物可用于治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶、特别是CDK4/6的活性相关的疾病和障碍，包括但不限于各种癌症和炎症相关疾病或病症。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2018年1月29日提交的美国临时专利申请号62/623,516的优先权，将其公开文本通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本发明涉及用于治疗或预防通过某些细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、尤其是CDK4和CDK6介导的疾病、障碍、或医学病症的化合物、组合物和方法的领域。所述疾病包括各种癌症。

背景技术

细胞周期蛋白依赖性激酶是调节细胞分裂和增殖的蛋白激酶家族。细胞周期进程受细胞周期蛋白及其相关的细胞周期蛋白依赖性激酶(诸如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6)控制，而其他CDK(诸如CDK7、CDK8和CDK9)对转录是关键的。CDK与细胞周期蛋白结合形成异二聚体复合物，所述异二聚体复合物将其底物在丝氨酸和苏氨酸残基上磷酸化，这进而引发细胞周期转录和进程所需的事件。由于不受控制的细胞增殖是癌症的标志，并且大多数癌细胞都展现出CDK的失调，因此对CDK的抑制已出现成为用于各种癌症的潜在治疗。已经报道了对CDK具有不同程度选择性的抑制剂；然而，由于CDK4/6在调节细胞增殖中的关键作用以及与对CDK家族的其他成员的抑制相关的毒性作用，选择性CDK4/6抑制剂目前被视为有前途的一类潜在抗癌或抗炎剂。

近来，已经报道了作为选择性CDK4/6抑制剂的若干种类型的氨基嘧啶衍生物。参见例如WO 2003/062236、WO 2007/140222、和US 2010/0160340。这些类型的分子中的每一种均含有通过2-氨基与芳基或杂芳基环系结合的2-氨基嘧啶部分。仍然需要开发新的CDK4/6抑制剂作为新型抗癌剂和/或抗炎剂。

发明内容

本发明涉及2-氨基嘧啶取代的2H-吲唑衍生物，其中2-氨基被5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)基团取代，并且哌嗪部分的4-N位是未经取代的或被可在生理条件下水解的可代谢基团取代。这些化合物有效作为选择性CDK抑制剂并且可用于治疗或预防通过某些CDK、特别是DK4和CDK6介导的疾病、障碍、或医学病症，诸如各种类型的癌症和炎症相关病症。在哌嗪部分上包含可代谢基团的化合物可以在控制释放下用作更有针对性的治疗剂。

本发明的一个方面涉及一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，其中：

R¹是氢或可代谢基团，所述可代谢基团可以在生理条件下被除去以形成相应的未经取代的化合物，其中所述可代谢基团选自但不限于-C(O)R，其中R是H、C₁-C₈烷基或C₃-C₇环烷基(各自(氢除外)任选被取代)；以及-C(O)OR’，其中R’是各自任选被取代的C₁-C₈烷基或C₃-C₇环烷基；

R²选自C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、和环烷基甲基；

R³是氢或C₁-C₆烷基；