[发明专利]组合治疗剂

说明书

本发明提供了用于基于向受试者给予靶向多种死亡受体诱导系统的至少三种剂的组合来治疗炎性疾病的新型治疗(方法、用途和组合物)，所述组合包含：(1)第一剂，所述第一剂中和受体TNFR1或其配体；和(2)第二剂，所述第二剂中和以下中的任一者：(2a)TRAIL‑R或其配体；或者(2b)CD95或其配体；以及(3)第三剂，所述第三剂中和以下中的任一者：(3a)TLR3或TLR4或任一者的配体；或者(3b)作为表1中所示的TNF受体超家族成员的另一种不同受体或其配体；(3c)半胱天冬酶；(3d)RIPK1。

技术领域

本发明总体上涉及用于用TNF抑制剂或相关的剂治疗疾病的改善的方法和材料。

背景技术

肿瘤坏死因子(TNF)是炎症的主要诱因¹，并且患有许多不同的自身免疫疾病的患者可以成功地用单独的或与其他药物组合的TNF抑制剂成功地治疗²。

然而，用TNF抑制剂进行的疗法并不总是有效的；例如，仅约50％的患有类风湿性关节炎(RA)的患者，约65％的患有银屑病的患者和约60％-80％的患有炎性肠病(IBD)的患者对用TNF抑制剂进行的治疗有反应^3,4。

此外，存在患者并未从用TNF抑制剂进行的治疗获益的许多其他疾病⁵。

Croft和Siegel(Nature Reviews Rheumatology 13.4(2017):217-233)讨论了TNF超家族(TNFSF)的某些成员作为风湿性疾病的未来疗法的靶标的可能性。他们指出，TNFSF成员启动若干过程，包括免疫激活、组织炎性应答和细胞死亡或抑制。关于例如在患有RA的对于TNF阻断剂没有反应的患者中阻断组织炎症，特别强调中和除TNF之外，TNFSF的TWEAK和LIGHT成员(第229页)。

JP2002114800涉及基于受体序列并且被报告具有针对TNF、TRAIL和FasL的抑制性活性的肽。据称这些可用于抑制由这些配体引起的细胞凋亡和炎症。

此外，对于患有包括但不限于由TNF以外的机制驱动的(自身)炎性、自身免疫性和其他疾病(诸如以上列出的那些)的疾病的患者需要新的治疗策略。提供此类新型治疗将为本领域做出贡献。

发明内容

诸位发明人基于由阻断(或以其他方式抑制)配体或其受体的剂的组合介导的对细胞死亡的抑制(任选地结合阻断(或以其他方式抑制)外在细胞凋亡和坏死性凋亡的介体)来使用炎性疾病的新型模型提供此类疾病的新型组合疗法。

此类配体的例子包括TNF超家族的成员。

除TNF本身之外，其他TNF超家族成员，包括但不限于淋巴毒素(LT)-α、LT-β、CD95配体(CD95L；也称为FasL或APO-1L)、TRAIL(也称为Apo2L)、TWEAK和TL1A以及模式识别受体(PPR)(包括但不限于称为toll样受体(TLR)3的PRR)的配体，能够诱导细胞死亡^10,11。

具体地，诸位发明人示出，关于此类靶标的组合干预可以导致协同效应。

以非限制性举例的方式，小鼠炎症模型中TNF超家族受体(TNFR1、TRAIL-R和CD95)的组合消除或损伤完全预防炎症，而单独地靶向这些受体不具有此作用。

进一步以非限制性举例的方式，与仅单独地靶向这些受体中的两个(TNFR1与TRAIL-R，或TNFR1与TLR3)相比，小鼠炎症模型中TNF超家族受体TNFR1和TRAIL-R与TLR3(toll样受体)的组合消除提供了对炎症的改善缓解。

在下文中描述了诸位发明人的支持本发明的其他发现。

表1-TNF受体超家族成员和对应的同源配体