[发明专利]用于治疗溃疡性结肠炎患者的组合物及其作为药物的用途

说明书

本发明涉及一种用于治疗患有与慢性炎症相关的肠疾病的患者的组合物，该组合物包含至少一种特异性抑制GATA‑3表达的DNA核酶。本发明的另一个方面涉及该组合物作为药物的用途。

本发明涉及如权利要求1所述的用于治疗患有与慢性炎症相关的肠疾病的患者的组合物，并且涉及如权利要求9所述的该组合物作为药物的用途。

除非另有说明，否则术语“表达”和“基因表达”在下文同义使用。

慢性炎症在医学上具有重要意义。因此，找到针对疾病，例如与慢性炎症有关的肠疾病的疗法很重要。这种肠疾病的已知实例是溃疡性结肠炎。

除克罗恩病外，溃疡性结肠炎是全世界最常见的特发性和炎症依赖性肠疾病之一。它的特征是大肠或结肠发炎，与例如克罗恩病不同，这种发炎仅局限于大肠，而在大肠中只限于肠粘膜。

慢性炎症反应和自身免疫性疾病(通常也依赖于炎症)的发生尤其涉及两种转录因子：Th1细胞特异性转录因子Tbet和Th2细胞特异性转录因子GATA-3。就此而言，Tbet诱导Th1细胞的特定发育；相比之下，GATA-3诱导Th2细胞的特定发育。因此，通过表达GATA-3和/或通过抑制Tbet，使Th1细胞和Th2细胞之间的平衡朝着Th2细胞转移。类似地，抑制GATA-3和/或表达Tbet可确保Th1细胞水平升高。溃疡性结肠炎例如基于大肠粘膜的发炎区域，其GATA-3mRNA水平显著提高(＝提高的GATA-3表达)，因此是Th2依赖性的。

关于GATA-3和Tbet之间或Th1细胞和Th2细胞之间的特定平衡，已经发表了许多科学出版物。因此，近年来已经尝试特异性抑制或“关闭”转录因子GATA-3和Tbet。实现此目的的一种方法是抑制这两种转录因子的基因表达，现代基因技术提供了用于此目的的多种“工具”。这些工具之一包括DNA核酶。

DNA核酶代表了一类相对较新的反义分子。反义分子是指能够结合单链核酸(通常为mRNA)的分子。同时，DNA核酶的独特之处在于它们不仅具有这种结合功能，而且还具有催化功能。因此，它们能够特异性切割单链靶DNA或靶RNA并因此对其进行降解(Sel等人,2008)。在这种情况下，也提及转录后抑制，因为基因表达的抑制发生在mRNA水平，即，甚至可以在mRNA翻译成蛋白质之前进行。

通常，为此目的使用10-23型DNA核酶(Sontoro等人,1997)。这样的DNA核酶具有15个核苷酸的催化结构域，其侧接两个底物结合结构域。所述催化结构域可尤其包含保守序列ggctagctacaacga(SEQ ID No.154)。该特定的序列ggctagctacaacga仅仅是一个优选的实施例。本领域技术人员知晓具有修饰的催化结构域的10-23型DNA核酶可以具有相当的生物学活性。相比之下，底物结合结构域的长度是可变的，两个相应的底物结合域也可以彼此不同。在一个优选实施例中，底物结合结构域的长度在6至14个核苷酸之间，特别优选的长度为9个核苷酸。这样的DNA核酶具有特定的序列，例如nnnnnnnnnggctagctacaacgannnnnnnnn。通常，底物结合结构域与靶mRNA的预期切割位点侧翼的区域完全互补——以结合和切割靶RNA，但是，DNA核酶不是绝对必须完全互补的。10-23型的DNA核酶在序列中的含有嘌呤和嘧啶的序列处切割靶mRNA。DNA核酶仅由化学方法生产，因此不被视为生物活性成分。

DNA核酶因其特异性抑制GATA-3或Tbet的表达而众所周知。例如，WO 2005/033314A2描述了各种DNA核酶的作用方式。WO 2005/033314的公开内容被认为是本发明的技术背景。