[发明专利]用于细胞培养缩放的系统和方法

说明书

本发明实施例集合涉及一种用于产生可缩放生物反应器系统的生物生产系统、方法和装置。具体来说，本发明实施例集合使得能够通过小测试规模的生物反应的操作参数与商业规模的生物反应的操作参数之间的匹配来确定商业规模的生物反应性能特性。所述系统和方法不仅仅依赖于使跨规模的生物反应器装置在尺寸上相同，因为这并没有考虑非常小与非常大的体积之间在流体动力学属性上的差异，而是需要彼此结合来调试各种系统(混合总成、鼓泡器系统和顶部空间气流系统)以实现预期结果。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年7月31日提交的美国临时申请第62/712,343号、2018年5月14日提交的美国临时申请第62/670,934号和2018年1月17日提交的美国临时申请第62/618,215号的优先权，所述申请都通过特定引用并入本文中。

背景技术

生物医药业将宽范围的混合系统用于多种过程，如用于培养基和缓冲液的制备中和用于细胞和微生物的生长、混合和悬浮中。包含生物反应器和发酵罐的一些常规混合系统包括安置在刚性支撑壳体内的柔性袋。叶轮安置在柔性袋内且与驱动轴联接。驱动轴和叶轮的旋转促进了柔性袋内所含的流体的混合和/或悬浮。

科学家和工程师致力于产生搅拌釜式反应器，所述搅拌釜式反应器不仅可以为细胞培养生长提供无菌和良好受控的环境，而且还可以提供从研究到制造规模的稳固的按比例放大解决方案。已基于线性几何缩放方法将传统上优良的工程改造原理以此方式应用于设计反应器(即，容器将具有类似高度/直径比率以及类似叶轮/槽直径比率)。这种方法在许多情况下效果很好，但是操作者通常必须做出许多复杂的决定，如同如何最好地选择操作设置以通过按比例放大获得可重复的结果。由于其是二相且以代谢为基础的系统，因此大部分操作参数动态地相互作用且通常非线性响应；最优参数选择和过程结果通常过于不可预测、昂贵且费时以无法在操作者水平下正确地解决。

生物制药制造领域的技术人员认识到具有良好的按比例放大和按比例缩小模型的重要性，所述模型能够模拟或理想地复制大规模生物反应器中发现的生理生长条件。按比例缩小模型的重要性的原因通常与对快速筛检多个参数(优化细胞克隆、培养基、关键操作参数或产品质量)的需求有关，且能够在良好受控条件下以较低成本以及更少劳动力进行宽范围的实验是有益的。良好的按比例缩小模型也将去除所需过程的风险，在所述过程中，大规模出现问题的可能性将极低，所述问题先前在小规模出现时未识别出。

因为较大生物反应器是两相系统(基于气体和液体的系统)，很大程度上由于气体类型的溶解度差异且因为系统的流体机制和/或物理性由于跨规模受影响的黏度、剪切力、密度和表面相互作用而是极动态的(非线性)，因此难以以可预测方式按比例缩小所述系统，。虽然使用传统生物反应器设计的总功率耗散率可能类似，但在所有规模上，所得总流和测得的混合时间很少类似。因此，通常会在大规模下出现在小规模系统中未被视为问题的问题，这是因为大规模下发现的相同pH、养分、气体浓度或剪切力梯度不容易在小规模生物反应器中产生的单一操作状态下被复制。

当前采用的主要设计方法是系统的几何比例缩放(槽高度与直径比和叶轮与直径比)；这结合个1)接近恒定的叶轮尖端速度或2)接近恒定的P/V(功率输入/体积)进行操作。这些方法之所以相当成功是因为其允许操作者在充气时补偿基于旋转搅拌器的系统中动力学和质量传递的非线性中的一些。然而，剪切力传统上基于叶轮的尖端速度(其中尖端速度是叶轮直径的平方的函数)来确定基准。更常采用功率输入/体积，这是因为其有利于满足实际机械设计按比例放大的限制(意味着功率要求在跨规模的合理量值内)，因为功率传递是速度和直径(以及部分叶轮几何形状)的非线性函数。