[发明专利]作为癌症的预防性和诊疗性治疗的IPSC基疫苗

说明书

在一个实施方式中，本申请公开了一种用于在患者中治疗癌症的方法，所述方法包括对所述患者接种疫苗，其中所述疫苗包含有效量的获自胚胎来源或者通过来自所述患者的体细胞的重编程所获得的哺乳动物多能干细胞，其中所述接种包括向对其有需要的患者施用哺乳动物多能干细胞的步骤；和用于在癌症治疗中使用的疫苗制剂。

相关申请的引用：

本申请根据35 USC 119(e)要求于2018年1月2日提交的临时申请号62/612,826的优先权，其公开内容并入本申请作为参考。

背景技术

近一个世纪之前，研究人员注意到使用胚胎材料免疫导致移植肿瘤的排斥。最近，对多种肿瘤细胞和胚胎细胞识别了共有转录组谱和抗原。这致使产生了胚胎干细胞(ESC)可以用作免疫试剂来促进抗肿瘤应答的设想。

相对于由失活的生物或蛋白产物组成的常规疫苗，全细胞疫苗接种的成功的关键在于大量抗原可以递呈至T细胞，包括未知的抗原。然而，由于在很大程度上与这些疗法有关的伦理学困难，胎儿和胚胎材料作为疫苗诱导抗肿瘤免疫的使用尚未超出动物模型之外。

诱导的多能干细胞(iPSC)的发现使得能够从患者自身组织产生与ESC共有接近相同的基因表达和表面标志物谱的多能细胞，从而克服了主要的伦理学障碍。

由于通过自体同源移植时iPSC的致瘤性(Kooreman and Wu,2010；Okita et al.,2007)和免疫原性(de Almeida et al.,2014；Zhao et al.,2011)，其表明了在癌症疫苗接种中的潜在效力，因此iPSC是癌症疫苗接种的有吸引力的候选。重要地，自体同源iPSC可以提供比同种异体ESC更准确和代表性的患者肿瘤抗原组。

发明内容

在一个实施方式中，本申请提供了用于产生预防性或治疗性(诊疗性，therapeutically)靶向多种癌症的癌症疫苗的组合物和方法。在一个方面，通过所述疫苗所产生的抗癌细胞的免疫性将佐剂与iPSC或小内含子质粒(mini-intronic plasmid)-产生的iPSC(MIP-iPSC)，如佐剂CpG与iPSC，或者佐剂CpG与MIP-iPSC组合。使用激活大免疫细胞组库(repertoire)以靶向iPSC和癌细胞之间共有的癌症相关或癌症关联表位并提供抵抗癌症出现和/或发展的长期免疫性的小内含子质粒产生了MIP-iPSC。

在另一个方面，所关注的癌症类型是潜在无限的，通过初始中试研究在乳腺癌、黑素瘤、胰腺癌和间皮瘤中显示出有效性。基于iPSC和癌细胞之间在癌症表位中的大的重叠，可以对实体瘤(例如，乳腺癌、肺癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、结肠直肠癌、肾癌、胃癌、肉瘤、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、食道癌、子宫内膜癌、宫颈癌)以及血液癌症(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脊髓增生病、白血病)发展出免疫性。

在一个实施方式中，提供了用于自体同源癌症疫苗产生和疫苗接种方案的方法，所述方法包括体外产生iPSC基(基于iPSC的，iPSC类)疫苗并接种疫苗，如对受体(受种者，recipient)皮下接种疫苗数周，包括连续数周，例如，连续4周。在一个变化中，每周实施疫苗接种至少连续2周、连续3周、连续4周、连续5周或至少连续6周。在另一个变化中，所述疫苗包含iPSC与佐剂CpG或具有相当性质的任何其它佐剂一起的使用，其中所述佐剂是免疫学试剂，如抗体、肽或小分子，以加强或提高对疫苗的免疫应答。