[发明专利]肌聚糖病的联合治疗

说明书

肌聚糖病是常染色体隐性疾病，由编码任何肌聚糖蛋白(SG)的基因之一的突变引起。发明人先前表明，被开发用于拯救ΔF508‑CFTR转运的小分子(称为CFTR调节剂)的应用促进了几种α‑肌聚糖蛋白突变体的成熟，这些突变体随后在质膜上被拯救(WO 014086687)。现在，本发明人证明，当联合施用时，一些特定的CFTR调节剂提供了叠加的甚至是协同的作用。

技术领域

本发明涉及肌聚糖病的联合治疗。

背景技术

肌聚糖病是常染色体隐性疾病，由编码任何肌聚糖蛋白(SG)的基因之一的突变引起。SG是单次跨膜糖蛋白，其形成位于横纹肌肌膜内的四聚体复合物(1，2)。肌聚糖复合物作为抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物(DAPC)的一部分，在确保肌肉收缩时肌膜的稳定性方面起着关键作用，并且似乎参与了信号传导过程(3)。所有形式的肌聚糖病(LGMD2C、2D、2E和2F)均可归类为功能丧失(LOF)疾病，因为特定肌聚糖蛋白的缺陷通常是导致突变蛋白缺失/强烈减少以及野生型配偶体(partner)继发性缺陷的原因(4)。在过去的几年中，通过研究肌聚糖病的发病机理，已经确定LOF病况是细胞的蛋白质质量控制(QC)系统活性的结果。特别是，大多数肌聚糖病遗传缺陷是源于折叠缺陷蛋白的错义突变，所述折叠缺陷蛋白被内质网-QC识别并递送以通过泛素-蛋白酶体系统降解(5，6)。

此外，通过靶向降解途径，SG的不同错义突变体可以在质膜上适当地被拯救(5-8)。这一证据还表明，尽管发生了突变，但这些蛋白质仍保留其功能，并且旨在减少突变体处置(disposal)的新治疗策略的开发对患者来说将是卓有成效的。基于这一目的，由于在肌聚糖病中作为致病性的主要原因的折叠缺陷SG的存在，可以设想通过小分子的“修复策略”来促进突变体的折叠过程，从而可以通过质量控制，并在适当的作用位点移动。

在此背景下，公开了囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)调节剂(corrector)用于治疗肌聚糖病的用途(WO2014086687)。

发明内容

本发明涉及肌聚糖病的联合治疗。具体而言，本发明由权利要求书限定。

具体实施方式

肌聚糖病是常染色体隐性疾病，由编码任何肌聚糖蛋白(SG)的基因之一的突变引起。例如，肢带型肌营养不良症2D型(LGMD2D)是一种罕见的常染色体隐性疾病，其影响横纹肌，由于编码α-肌聚糖蛋白的基因SGCA的突变而发生。现在已经报道了50多种不同的SGCA错义突变。它们被认为影响α-肌聚糖蛋白的折叠和运输，因为缺陷多肽，尽管可能起作用，但被细胞的质量控制所识别和处理。α-肌聚糖蛋白配偶体β-、γ-和δ-肌聚糖蛋白的继发性减少破坏了与抗肌萎缩蛋白相关的关键膜复合体，有助于确保肌肉收缩期间肌膜的稳定性。这种复杂的缺陷导致肌肉萎缩和严重型营养不良的发展。发明人先前表明，被开发用于拯救ΔF508-CFTR转运的小分子(又被称为CFTR调节剂)的应用，促进了几种α-肌聚糖蛋白突变体的成熟，这些突变体随后在质膜上被拯救(WO014086687)。现在，本发明人证明，当联合施用时，一些特定的CFTR调节剂提供了叠加的甚至是协同的作用。

根据本发明的第一个目的，涉及一种在有需要的患者中治疗肌聚糖病的方法，其包括向该患者施用N-(2-(5-氯-2-甲氧基苯基氨基)-4'-甲基-4,5'-二噻唑基-2'-基)新戊酰胺(C17)和其他化合物的治疗有效组合，所述其他化合物即N-[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-4'-甲基-[4,5']二噻唑基-2'-基]-苯甲酰胺(C4)、4,5,7-三甲基-N-苯基喹啉-2-胺(C5)、N-(4-溴苯基)-4-甲基喹啉-2-胺(C6)或N-(2-(3-乙酰基苯基氨基)-4'-甲基-4,5'-二噻唑基-2'-基)苯甲酰胺(C13)。

如本文所用，术语“肌聚糖病”具有其在本领域中的一般含义，指由任何肌聚糖基因蛋白基因突变引起的肌营养不良。特别地，肌聚糖病包括LGMD-2C、LGMD-2D、LGMD-2E和LGMD-2F。