[发明专利]RPS2肽调节内皮细胞功能障碍的用途

说明书

本文提供一种多肽或包含多肽的制剂，用于治疗以内皮功能障碍为特征的疾病，其中该多肽或其片段包含含有与SEQ ID NO：1、2、3或4所示的氨基酸序列途具有至少55％序列一致性的氨基酸序列的氨基酸。还提供了与此相关的方法和用途。

相关申请的引证

本申请要求享有2018年1月9日提交的早先提交美国临时专利申请号62/615,223的权益，该申请通过引用以其全部内容结合于本文中。

背景技术

内皮细胞和脉管系统的改变在广谱的人类疾病的发病机理中起着核心作用(对于更全面的综述，请参见“The Vascular Endothelium and Human Diseases”Int.J.ofBio.Sciences,2013；9(10)：1057-1069)。内皮由内皮细胞的层组成，内衬于血管内部表面，并参与血管系统的关键方面，如提供屏障功能，凝血，炎症，新血管形成，血管收缩和血管舒张。内皮直接涉及外周血管疾病，中风，心脏病，糖尿病，胰岛素抵抗，慢性肾衰竭，肿瘤生长，转移，静脉血栓形成和严重的病毒感染性疾病。因此，血管内皮的功能障碍是人类疾病的标志，在许多临床疾病的患者中经常见到内皮功能受损，这些疾病包括但不限于：高血糖和糖尿病(I型和II型)和心血管疾病，包括中风，肺疾病高血压，以及外周血管疾病，动脉硬化和高胆固醇血症。

发明内容

本发明涉及用于治疗与内皮细胞功能障碍有关的疾病的组合物和方法。据发现，本发明的组合物能够使从糖尿病动物分离的功能异常的内皮细胞的生长正常化，以及使由患有肺动脉高压的患者分离的功能异常内皮细胞正常化。与对照相比，本发明的组合物还显示提高内皮细胞的生长速率，同时降低有害的肺动脉高压(PAH)内皮细胞的活力。本发明的组合物也适用于恢复包括内皮细胞的许多细胞类型中的细胞稳态。

这些出乎意料的结果表明，该组合物有效治疗哺乳动物，包括人的许多临床疾病，特别是影响内皮细胞的那些(糖尿病，中风，外周血管疾病，高血压和动脉粥样硬化)。有益作用可能与其通过刺激和支持内皮细胞和内皮祖细胞而增强血管愈合和再生，以及细胞稳态的恢复或调节有关。

在本发明的一个实施方式中，本发明的组合物、制剂和/或药物包含含有蛋白质或活性多肽(天然的或合成的(D或L)，并包括其改性物、片段和类似物)的活性剂，其中多肽包含来自以下表I中所列的SEQ ID NO：01-04中的一个或多个的氨基酸序列。SEQ ID NO：01代表包含40s核糖体蛋白S2(RPS2)活性区域的片段，而SEQ ID NO：02、03和04代表其片段。

表I：SEQ ID NO：01-04:

SEQ ID NO：01(293aa；约31kDa的片段)MADDAGAAGGPGGPGGPGMGNRGGFRGGFGSGIRGRGRGRGRGRGRGRGARGGKAEDKEWMPVTKLGRLVKDMKIKSLEEIYLFSLPIKESEIIDFFLGASLKDEVLKIMPVQKQTRAGQRTRFKAFVAIGDYNGHVGLGVKCSKEVATAIRGAIILAKLSIVPVRRGYWGNKIGKPHTVPCKVTGRCGSVLVRLIPAPRGTGIVSAPVPKKLLMMAGIDDCYTSARGCTATLGNFAKATFDAISKTYSYLTPDLWKETVFTKSPYQEFTDHLVKTHTRVSVQRTQAPAVATT

SEQ ID NO：2：(159aa；约17kDa的片段)GHVGLGVKCSKEVATAIRGAIILAKLIVPVRRGYWGNKIGKPHTVPCKVTGRCGSVLVRLIPAPRGTGIVSAPVPKKLLMMAGIDDCYTSARGCTATLGNFAKATFDAISKTYSYLTPDLWKETVFTKSPYQEFTDHLVKTHTRVSVQRTQAPAVATT