[发明专利]对BDCA2抗原具有特异性的嵌合抗原受体

说明书

本发明公开了一种嵌合抗原受体(CAR)，其包含对BDCA2具有特异性的抗原结合结构域，表达所述CAR的工程化细胞群及其药物组合物。所述工程化细胞用于治疗受试者中的癌症，其中所述癌症的癌细胞表达BDCA2，如母细胞性浆细胞样树突状细胞瘤(BPDCN)。

技术领域

本发明涉及癌症治疗领域，特别是涉及使用抗原BDCA2作为靶标的癌症治疗。

背景技术

母细胞性浆细胞样树突状细胞瘤(Blastic Plasmacytoid Dendritic CellNeoplasm)(BPDCN)是一种罕见的骨髓和血液疾病。术语BPDCN是指影响母细胞或未成熟的浆细胞样树突状细胞的恶性肿瘤或癌症。世界卫生组织于2008年对术语母细胞性浆细胞样树突状细胞瘤进行了标准化，将其列为“急性髓性白血病和相关肿瘤”之下(Var diman JW等，Blood.2009)。BPDCN影响包括皮肤和淋巴结在内的多个器官。与大多数其他白血病不同，BPDCN具有明显的男性优势；约75％至90％的病例出现在男性中(Taylor J等，Blood.2013)。尽管接受了各种化疗方案，但大多数患者在诊断后仅能存活10至14个月(Roos-Weil D等，Blood.2013)。

目前，尚无统一、达成共识的BPDCN全球性护理治疗标准。一些医师使用专为AML和ALL设计的化疗方案来治疗这种疾病，而另一些医师则像治疗非霍奇金氏淋巴瘤一样治疗该疾病。使用多种药物，强化化疗最初可缓解，但是往往很快发生复发。尽管接受了各种化疗方案，但大多数患者在诊断后仅能存活10至14个月。但是，据报道，使用骨髓移植可将中位生存期延长至2至4年(Roos-Weil D等，Blood.2013)。

嵌合抗原受体(CAR)T细胞已证明工程化的免疫细胞可以作为强大的新型癌症治疗剂(Sadelain M等，Nature.2017)。现在，该技术已在多个临床试验中进行了检测，并获得了惊人的效果，通常可以完全缓解。CAR工程化的NK细胞在临床前研究中也显示出令人鼓舞的结果。浆细胞样树突状细胞特异性表达抗-BDCA2。还建议将BDCA2(CD303)作为BPDCN的标志物(Boiocchi L等，Blood 2013)。

本领域中需要改善或替代的治疗诸如恶性肿瘤(如BPDCN)的癌症的疗法。

发明内容

本发明人已经工程化了NK和T细胞，其表达对在BPDCN癌细胞中高表达的抗原BDCA2具有特异性的嵌合抗原受体(“BDCA2-CAR”)。令人吃惊的是，工程化的CAR-NK和T细胞能够高效特异性地杀死表达BDCA2的细胞，所述细胞对其自然杀伤具有高度的抗性(见图2)。由于已知BDCA-2仅在浆细胞样树突状细胞中表达，因而表达BDCA2 CAR的工程化免疫细胞(NK和T细胞)将特异性杀死受体(recipient)中表达BDCA2的癌细胞(如BPDCN)。本发明人还发现，BDCA2-CAR NK细胞比CAR T细胞分泌更少的细胞因子(参见图3)，表明在要用此类细胞治疗的受试者中具有更少的细胞因子释放综合征(CRS)。这表明在患者中BDCA2-CARNK细胞比BDCA2-CAR T细胞毒性更低和更安全。此外，NK细胞寿命较短，因此在治疗两个月后，预计不会有CAR-NK细胞在受体体内残留，并且寿命较短将会进一步降低毒性。因此，与BDCA2-CAR T细胞相比，BDCA2-CAR NK细胞可能甚至更优选用于治疗BPDCN，尽管这两种工程化细胞类型都能有效杀死BDCA2靶细胞。

附图说明

图1：BDCA2 CAR构建体的设计以及在NK和T细胞中的表达。