[发明专利]一种桥环化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种桥环化合物的制备方法，属于化工技术领域。本发明的方法包括：双酯化合物在酶作用下进行反应，得到单酯化合物。所得到的单酯化合物经过磺化反应，再经过与环硼氧烷等化合物反应，可以制备得到多种构型单一的药物或药物中间体。本发明的方法，所得到的单酯化合物的ee值可超过40％，有利于高光学纯度的化合物的制备和成本控制。

技术领域

本发明涉及一种桥环化合物的制备方法，属于化工技术领域。

背景技术

如下式所示的桥环结构(其中，虚线表示可能的连接其它基团/片段的部位)

及其异构体

是多个药物结构中的重要结构，而含此结构的单一构型的化合物更是关系到最终药物分子的制备难易程度。例如，需要制备一种如下式所示的药物(AB-1)或药物(AB-2)，其中，RA和RB分别指相同或不同的分子结构片段，

现有技术中，通常采用的制备方法如下所示：含桥环片段的起始物料双磺化，经过一系列步骤，得到各消旋的中间体，制备得到消旋的化合物(AB-i)，然后拆分(AB-i)得到目标构型的化合物(AB-1)或(AB-2)，其中Tf指三氟甲磺酰基：

这种情况下，在连接RA片段过程中，存在双磺化物双取代产物无法避免，且在拆分工艺中，因拆分最高只有50％的收率，将导致终产物前的多个步骤的损失，致使成本等各方面的增加和复杂化。因此，若能够在终产物的制备的前期步骤中就得到单一构型的桥环结构化合物，则有利于终产物的制备各方面如成本、操作等的控制。

发明内容

本发明旨在提供一种桥环化合物的制备方法，其能够简单地获得光学纯度高，对映体过量(ee值)超过40％的单羟基化合物，进而简单获得单磺化中间体，有助于单一构型的终产物的制备。

一种制备式(03)所示化合物或其对映异构体的方法，包括：式(02)所示化合物在酶作用下进行反应，得到式(03)所示化合物或其对映异构体，

其中，

虚线表示键或不存在；

R为氢；或R为C1-C20的直链或支链的烷基，C3-C10的环烷基，芳基，杂芳基，C1-C6的烷氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，烷氧基羰基，氨基，R基团中的氢任选被卤素任意取代；

所述酶为脂肪酶、酯酶、蛋白酶，或其混合物。

发明人经过研究发现，上述制备式(03)所示化合物或其对映异构体的方法中，化合物(03)或其对映异构体的光学纯度可超过70％或超过90％，ee值可超过40％。在一些实施方式中，上述制备式(03)所示化合物或其对映异构体的方法中，化合物(03)或其对映异构体的ee值超过60％。在一些实施方式中，上述制备式(03)所示化合物或其对映异构体的方法中，化合物(03)或其对映异构体的ee值超过70％。在一些实施方式中，制备式(03)所示化合物或其对映异构体的方法中，化合物(03)或其对映异构体的ee值超过80％。

上述由化合物(02)制备化合物(03)或其对映异构体的反应中，酶与化合物(02)的质量比为0∶1～10.0∶1。酶与化合物(02)的质量比优选为0.0001∶1～5.0∶1，更优选为0.001∶1～2.0∶1，有利于反应进行和控制、处理。