[发明专利]一种硫链丝菌素衍生物及其制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种硫链丝菌素衍生物及其制备方法。该方法是通过以下步骤实现的：在三乙胺的催化下，硫链丝菌素与苯胺及其衍生物在氯仿中发生反应，通过HPLC半制备分离后得到硫链丝菌素衍生物。本发明提供的方法在三乙胺的催化下，氯仿溶剂中进行，底物溶解性好、适用性广；反应产率高，可控性强。本发明提供的方法绿色环保，副反应产物少，绿色、高效。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗革兰氏阳性菌抗生素硫链丝菌素衍生物及其制备方法。

背景技术

感染性疾病的危害并未随着人类科学技术的进步得以根除，每年仍有1500万人直接死于感染或与之相关的疾病；各种新旧感染性流行病周期性的爆发，加大了全球性防治的压力；更为严重的是，越来越强的微生物耐药性表现使一些原本易于治疗的疾病变得不易、甚至不能治疗，这一现象正在酝酿并诱发新的公共健康危机。包括抗生素在内的天然产物是药物发现与发展的主要源泉。过去有许多新药是从天然产物中发现并研发成功的，如Lovastatin(洛伐他汀)，Reserpine(利血平)，Artemisinin(青蒿素)等。天然产物及其衍生物和仿天然产物药效团合成药物在整个新药家族中占有较高的比例。

硫链丝菌素(TSR)于1954年首次被人们从土壤链霉菌Streptomyces azureus中分离得到，研究发现TSR具有广谱且良好的革兰氏阳性菌抑菌的活性。体外研究表明，TSR结合于核糖体50S大亚基中23S rRNA和L11蛋白之间的间隙从而阻断细菌蛋白质合成过程中翻译因子的结合。TSR的作用位点区别于所有临床上使用的化疗药物，例如大环内酯类、林可酰胺类和氨基糖苷类抗生素。TSR虽然被FDA批准作为药物用于动物感染性疾病治疗，但是由于TSR的水溶性较差、生物利用度低，在生物体内往往达不到发挥功能的治疗浓度，这也成为制约TSR应用于人类疾病治疗的主要因素。

为了解决这个问题，需要探索一种操作简便的方法来获得生物活性高的硫链丝菌素衍生物。发明内容

针对现有硫链丝菌素衍生物数量少，难以进行有效的构效关系研究和新型抗菌药物的研发需求，本发明提供了一种新型的硫链丝菌素衍生物。

本发明还提供了一种上述硫链丝菌素衍生物的制备方法，该方法操作简便，底物适用范围广，产率高，应用性强。

本发明为了达到上述目的所采用的技术方案为：一种硫链丝菌素衍生物，该衍生物的结构式如下：

式中，所述R＝H、F、Cl、Br、I、CF₃、CH₃、O-CH₃。本发明还提供了一种上述硫链丝菌素衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将硫链丝菌素与苯胺或者苯胺的衍生物、三乙胺加入氯仿溶液中进行反应，反应结束后收集反应液，所述合成硫链丝菌素衍生物的化学方程式如下：

(2)将收集到的反应液采用柱层析得到硫链丝菌素衍生物的粗提物，然后通过半制备HPLC制得纯净的硫链丝菌素衍生物，结构式如上所述。

进一步的，所述硫链丝菌素和苯胺或者苯胺的衍生物的摩尔比为1:10-30，优选摩尔比为1:20。

进一步的，所述硫链丝菌素与三乙胺的摩尔比为1:5-15，优选摩尔比为1:10。进一步的，所述硫链丝菌素在氯仿溶液中的摩尔浓度为5mmol/L。

进一步的，所述反应为在15℃-30℃温度下反应12-36小时，优选的反应温度为25℃，反应时间为24h。

进一步的，所述柱层析中洗脱剂为甲醇和二氯甲烷按照体积比1：15组成。本发明的有益效果为：

(1)本发明提供的方法在三乙胺的催化下，在氯仿溶液中进行，底物溶解性好、适用性广，反应产率高，可控性强。