[发明专利]一种多拉米胺的合成方法

说明书

本发明提供了一种多拉米胺的合成方法，包括将4‑乙酰基‑2‑氯苯腈和DMF·DMA反应得到化合物式2，然后通过两种方法合成出化合物式6：再经脱Boc成盐、缩合、脱保护等步骤得到多拉米胺化合物式10；该合成方法不仅大大缩短了合成路线，极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度，适合放大生产。反应式如下所示：

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及用于治疗前列腺癌药物多拉米胺的合成方法。

背景技术

前列腺癌是全球男性中第二常见的恶性肿瘤，2018年全世界约有120万男性被诊断患有前列腺癌，35.8万人死于该疾病。多拉米胺(Darolutamide，商品名：)由拜耳(Bayer)和芬兰Orion公司联合开发的，是一种具有独特化学结构的非甾体雄激素受体拮抗剂，与AR受体具有高亲和力以及较强的拮抗作用，可抑制前列腺癌细胞的受体功能和生长。2019年7月31日，拜耳宣布美国FDA批准多拉米胺用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌，此外，这款药物于3月份在欧洲和日本也提交了上市申请，一旦获批，市场前景广阔。

多拉米胺化学名为：N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，结构式如下：

PCT专利WO2011051540A报道了多拉米胺中间体及制备多拉米胺的合成路线，利用4-溴-2-氯苯腈和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑，经过Suzuki偶联，然后脱去THP保护，然后与Boc-L-丙氨醇经过Mitsunobu反应再酸解脱Boc保护基得到关键中间体：(S)-4-(1-(2-氨基正丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈；利用重氮乙酸乙酯与3-丁炔-2-酮在三氯化铟的作用下环合得到5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，然后水解得到关键中间体：5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸。利用两个关键中间体通过缩合反应对接，最后还原羰基得到最终产品多拉米胺。路线如下所示：

PCT专利WO2016120530A报道了手性的多拉米胺的新合成路线，利用重氮乙酸乙酯与手性的3-丁炔-2-醇在三氯化铟的作用下环合得到手性的5-(1-羟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，或者将5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯通过酶催化的还原反应得到手性5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯中间体，然后利用TBDPS保护羟基后水解得到羧酸中间体，然后与关键中间体(S)-4-(1-(2-氨基正丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈通过缩合反应，最后水解脱去TBDPS保护基得到最终手性纯的多拉米胺产品，路线如下所示：

总体来说，这两种合成多拉米胺的方法总体路线过长，总收率低，步骤中需要使用重氮乙酸乙酯，工艺放大具有一定危险性，需要使用较昂贵的InCl₃或钯催化剂，路线成本较高工艺放大困难，仍然需要寻找工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种合成路线较短、操作简单、收率高，产品纯度高，适合工业化生产的多拉米胺的合成方法。

为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：

发明目的之一是提供一种多拉米胺中间体化合物式2及其合成方法。

多拉米胺中间体化合物式2的化学结构如下：

多拉米胺中间体化合物式2的合成方法，包括将中间体化合物式1和DMF·DMA反应得到中间体化合物式2；